УДК 616.13/.16-002-06-036.88
Содержание
Вступ
Гранулематоз Вегенера — системний васкуліт, для якого характерні гранулематозне запалення респіраторного тракту і некротизуючий васкуліт, що уражує дрібні та середні судини (артерії, артеріоли, капіляри, венули) і зазвичай поєднується з некротизуючим гломерулонефритом (Jennette J. et al., 1994; 2013).
Традиційно вважається, що це захворювання виникає рідко, проте у літературі з’являються публікації про нові випадки гранулематозу Вегенера. За даними співробітників клініки нефрології, внутрішніх та професійних захворювань імені Е.М. Тареєва (Московська медична академія імені І.М. Сеченова), в останній час відзначено підвищення частоти захворюваності на гранулематоз Вегенера. За період 2001–2010 рр. кількість хворих, госпіталізованих із цим діагнозом, збільшилася у 3 рази. На думку авторів, це може свідчити не лише про покращання діагностичних можливостей, але й про справжній ріст захворюваності (Бородин О.О. и соавт., 2011).
Тривалість життя хворих на гранулематоз Вегенера залежить від багатьох факторів: швидкості встановлення діагнозу, розповсюдженості патологічного процесу, лікувальної тактики, профілактики ускладнень. Чим раніше виявлене захворювання і швидше розпочате адекватне лікування, тим кращий прогноз щодо життя. До впровадження у схему лікування глюкокортикоїдів та цитостатиків гранулематоз Вегенера призводив до летального кінця у 100% випадків. На сьогодні завдяки своєчасній діагностиці та активній імуносупресивній терапії тривалість життя таких пацієнтів зросла. Раннє встановлення вірного діагнозу гранулематозу Вегенера на стадії локальних змін з боку верхніх дихальних шляхів та адекватне його лікування дозволили зберегти життя 10 з 11 пацієнтів, тривалість якого становила, за даними Г.І. Маркова (2010), 8–25 років. Для хвороби Вегенера на сучасному етапі характерний хронічний рецидивуючий перебіг із достовірно підвищеними показниками п’ятирічної виживаності пацієнтів (Клименко С.В., Кривошеев О.Г., 2005).
Важливе місце в лікуванні гранулематозу Вегенера займає профілактика можливих ускладнень, пов’язаних як із прогресуванням хвороби, так і з побічною дією лікарських засобів. Причини смерті при гранулематозі Вегенера можуть варіювати (Luqmani R. et al., 2011). Є.М. Семенкова та співавтори (2011) вважають, що провідне місце (≈40,0%) у структурі летальності при гранулематозі Вегенера належить ураженню легень. Часто діагностують інфекційні ускладнення (пневмонія, абсцеси легень, емпієма плеври, сепсис), кровотечі з арозованих судин легень та дифузну альвеолярну кровотечу. Рідшими ускладненнями є ателектази, інфаркти легень (Семенкова Е.Н. и соавт., 2011), спонтанний пневмоторакс (Дужий І.Д., Бизов В.В., 2003). R.A. Luqmani та співавтори (1994) описують «ниркову» та «позаниркову» форми гранулематозу Вегенера, вважаючи, що саме перша є основною причиною смерті при цьому захворюванні внаслідок розвитку ниркової недостатності. Д.Д. Зербіно (1977) виділяє групи основних причин смерті при гранулематозі Вегенера: легенево-серцеву недостатність, уремію, кровотечі та наслідки медикаментозної терапії. Ускладненням та причиною летального кінця при гранулематозі Вегенера є серцево-судинна патологія. О.М. Морозюк та співавтори (2006) описують історію хвороби пацієнта з гранулематозом Вегенера, у дебюті якої виникла атипова безбольова форма інфаркту міокарда. Опубліковані повідомлення про випадки розвитку у хворих на гранулематоз Вегенера повної атріовентрикулярної блокади, що клінічно проявлялося синкопальними станами (Ghaussy N.O. et al., 2004). Патологія ЛОР-органів та ротової порожнини ускладнюється руйнуванням кістково-хрящової перегородки носа, стінок приносових пазух; перфорацією твердого піднебіння; стенозуючим ларингітом із розвитком асфіксії (Марков Г.И., 2010). Причиною смерті хворих на гранулематоз Вегенера може стати побічна дія медикаментозної терапії (Ямпольская С.А., 1973). У зв’язку зі збільшенням тривалості життя деяких хворих зростає питома вага таких ускладнень цього системного васкуліту, як АА (Amyloid A)-амілоїдозу та раннього атеросклерозу (Клименко С.В., Кривошеев О.Г., 2005).
Детальний аналіз структури летальності й ускладнень при гранулематозі Вегенера дозволить краще зрозуміти суть хвороби, раціоналізувати лікування та покращити прогноз життя.
Мета роботи — провести дослідження можливих ускладнень перебігу хвороби та причин смерті при гранулематозі Вегенера.
Об’єкт і методи дослідження
Досліджено 11 летальних випадків серед осіб із гранулематозом Вегенера, оцінено клінічні дані та патоморфологічні зміни.
Серед померлих було 8 чоловіків та 3 жінки віком 16–74 роки (середній вік — 36 років). Тривалість захворювання різна — від 1 міс до 4 років. Перебіг хвороби у 4 пацієнтів гострий, у 2 — підгострий, у 5 — хронічний (із періодами загострення та ремісії). У частини померлих діагноз встановлено прижиттєво на основі гістологічного дослідження та диференційної діагностики з туберкульозом, пухлинами легень, склеромою.
Результати та їх обговорення
Результати клініко-паталогоанатомічного аналізу 11 випадків гранулематозу Вегенера показали часті ускладнення та причини смерті хворих (таблиця).
Таблиця Ускладнення та причини летального кінця при гранулематозі Вегенера
| № з/п | Хворий, вік, стать (ч/ж), рік смерті | Професія | Ускладнення хвороби та причини летального кінця |
|---|---|---|---|
| 1 | А., 31 р., ч., 1968 | Фармацевт | Сепсис. Поліорганна недостатність. Дифузний гломерулонефрит. Ниркова недостатність. Множинні некрози селезінки та печінки (печінкова недостатність). Набряк головного мозку |
| 2 | Б., 23 р., ч., 1975 | Зоотехнік | Сепсис. Септикопіємічні вогнища у легенях (абсцедуюча пневмонія), нирках та головному мозку. Дифузний гломерулонефрит. Поліорганна недостатність |
| 3 | Б., 35 р., ч., 1967 | Шпалерник | Профузна кровотеча з арозованої судини некротизованої стінки трахеї. Гостра постгеморагічна анемія. Набряк головного мозку |
| 4 | Д., 63 р., ж., 1971 | Домогосподарка | Профузна кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки. Гостра постгеморагічна анемія |
| 5 | Ж., 22 р., ч., 1969 | Студент | Двобічна зливна пневмонія. Набряк легень. Легенева недостатність. Набряк головного мозку |
| 6 | І., 25 р., ч., 1968 | Студент | Поєднана патологія легень: екстравазальне розростання грануляційної тканини у вигляді вузлів з їх некротизуванням, деструкцією легеневої тканини, утворенням порожнин розпаду. Геморагічні інфаркти легень. Двобічна пневмонія. Легенево-серцева недостатність. Дифузний гломерулонефрит. Ниркова недостатність |
| 7 | К., 47 р., ч., 1975 | Конюх | Двобічне масивне геморагічне інфарктування легень з нагноєнням частини інфарктів. Легенево-серцева недостатність. Дифузний гломерулонефрит. Ниркова недостатність |
| 8 | М., 74 р., ч., 1984 | Пенсіонер | Поєднана патологія легень: деструктивно-продуктивний васкуліт; екстравазальне розростання грануляційної тканини з її некротизуванням, деструкцією легеневої тканини. Фібринозно-геморагічна пневмонія. Легенево-серцева недостатність. Дифузний гломерулонефрит. Ниркова недостатність. Набряк головного мозку |
| 9 | Ч., 27 р., ж., 1971 | Інструктор | Дифузний гломерулонефрит. Ниркова недостатність. Поєднана патологія легень: деструктивно-продуктивний васкуліт, екстравазальне розростання грануляційної тканини з її некротизуванням, деструкцією легеневої тканини. Набряк легень. Легенево-серцева недостатність |
| 10 | Ш., 35 р., ж., 1968 | Машиніст | Профузна кровотеча зі стероїдної виразки цибулини дванадцятипалої кишки. Гостра постгеморагічна анемія. Двобічна пневмонія. Набряк легень. Легенево-серцева недостатність (анасарка, гідроторакс, асцит) |
| 11 | Я., 16 р., ч., 1968 | Учень | Профузна легенева кровотеча з арозованої судини. Гостра постгеморагічна анемія. Поєднана патологія легень: деструктивно-продуктивний васкуліт; екстравазальне розростання грануляційної тканини з її некротизуванням, деструкцією легеневої тканини, утворенням порожнин розпаду. Геморагічні інфаркти легень. Легенево-серцева недостатність. Дифузний гломерулонефрит. Інфаркти нирок. Абсцеси нирок. Ниркова недостатність |
1. Легенево-серцева та ниркова недостатність. У 5 (45,5%) померлих хворих на гранулематоз Вегенера спостерігали одночасне ураження легень та нирок, яке було характерним саме для гострого та підгострого перебігу хвороби і призводило до швидкого летального кінця внаслідок прогресування легенево-серцевої та ниркової недостатності.
Серед патології легень можна виділити такі варіанти: а) деструктивно-продуктивний васкуліт судин легень дрібного та середнього калібру; б) екстравазальне розростання грануляційної тканини у вигляді вузлів з їх некротизуванням, деструкцією легень та утворенням порожнин розпаду; в) пневмонія; г) геморагічні інфаркти; д) абсцеси; е) набряк; є) ателектаз; ж) емфізема.
Виявлено, що найбільш типовим ураженням легень при гранулематозі Вегенера є деструктивно-продуктивний панангіїт у системі бронхіальних та легеневих артерій і вен. У патологічний процес залучалися артерії середнього та дрібного калібру, судини мікроциркуляторного русла (артеріоли, капіляри, венули). Спостерігався запальний процес у судинній стінці, аж до її тотального фібриноїдного некрозу. Зазначені зміни судин супроводжувалися тромбозом, що призводило до геморагічного інфарктування легень із подальшим нагноєнням частини інфарктів. Загальновідомою особливістю хвороби Вегенера є утворення грануляційної тканини як у стінці судини, так і за її межами, що й було виявлено у досліджених випадках. У більшості померлих відзначено позасудинний розвиток поліморфної грануляційної тканини з її казеозним некрозом, подальшою секвестрацією та утворенням каверн, що є одним із типових проявів ураження легень при гранулематозі Вегенера. Виражені розлади кровообігу у легенях створювали сприятливі умови для виникнення інфекційних ускладнень: пневмонії, абсцесу легень, емпієми плеври, які спостерігалися у частині випадків і збільшували тяжкість легенево-серцевої недостатності.
Окрім легень, у патологічний процес були залучені верхні дихальні шляхи з розвитком деструктивно-продуктивних риносинуситу — у 8 (72,7%) та ларинготрахеобронхіту — у 10 (90,9%) випадках. Розростання поліморфної грануляційної тканини у носовій порожнині та приносових пазухах було першим проявом хвороби і передувало ураженню легень у всіх померлих. Її закономірне некротизування призводило до деструкції кістково-хрящової перегородки носа з виникненням його типової сідловидної деформації у 3 (27,3%) випадках та руйнування стінок приносових пазух, зокрема гайморової — у 2 (18,2%) хворих. Частині пацієнтів прижиттєво було проведено трахеотомію у зв’язку з асфіксією та загрозою зупинки дихання. У 5 (45,5%) померлих спостерігали ураження плеври з розвитком ексудативного чи фібринозного плевриту. Внаслідок запального процесу у плевральній порожнині виникали масивні плевральні зрощення, що було характерною знахідкою під час секційного дослідження.
Деструктивно-некротичні зміни у судинах є причиною виникнення легеневої кровотечі, яка часто ускладнюється тампонадою дихальних шляхів та асфіксією.
Отже, особливістю патології дихальної системи у хворих на гранулематоз Вегенера є поєднання різних варіантів ураження верхніх дихальних шляхів, легень, плеври. Зазначені зміни призводять до розвитку гострого легеневого серця, тяжкої легенево-серцевої недостатності, що стає безпосередньою причиною летального кінця.
У патогенезі серцевої недостатності у хворих на гранулематоз Вегенера має значення не лише патологія легень, яка зумовлює правошлуночковий її тип. Серцева недостатність при цьому захворюванні є бівентрикулярною, з ураженням як правого, так і лівого шлуночка. Патоморфологічні зміни у коронарному судинному руслі та оболонках серця (ендо-, міо- та перикарді) різного ступеня вираженості відзначають у всіх хворих на гранулематоз Вегенера. У частині спостережень виявлено дилатацію всіх камер серця, а міокард на секції нагадує дряблий мішок. У дрібних артеріях, артеріолах, капілярах та венулах серця розвивався деструктивно-продуктивний васкуліт, для якого у більшості випадків був характерний сегментарний або тотальний фібриноїдний некроз стінки судини. Просвіт частини судин мікроциркуляторного русла серця був перекритий тромбами. У померлих із хронічним перебігом гранулематозу Вегенера судинний просвіт був звужений за рахунок проліферації ендотелію, склерозу, гіалінозу, аж до повної обтурації. Порушення кровопостачання міокарда призводило до його некрозу, дифузного та вогнищевого кардіосклерозу. У інтерстиціальному просторі спостерігалося гранулематозне запалення. Характерними були точкові крововиливи в епікард, а з боку перикарду — облітерація його порожнини та ексудативний перикардит. У частини померлих виявлено атеросклеротичні зміни у коронарних артеріях та аорті. Вони спостерігалися зазвичай у пацієнтів віком >50 років. Старший вік таких померлих, короткотривалість перебігу васкуліту свідчать на користь атеросклерозу, що патогенетично не пов’язаний із васкулітом. Отже, механізми розвитку серцевої недостатності при гранулематозі Вегенера є складними і пов’язані як із безпосереднім ураженням серця та його судин, так і з тяжкою поєднаною патологією верхніх дихальних шляхів, легень та плеври.
Аналіз патологічних змін нирок показав найчастіші форми ураження: а) дифузний гломерулонефрит (гострий, підгострий); б) ішемічні інфаркти нирок; в) абсцеси нирок. У 7 (63,6%) померлих виявлено типовий варіант патології нирок при гранулематозі Вегенера — дифузний некротизуючий гломерулонефрит, що входить у діагностичні критерії хвороби, запропоновані Американською колегією ревматологів (American College of Rheumatology). Його патоморфологічною особливістю був фібриноїдний некроз петель клубочків, часто з наявністю геморагічного ексудату. Клінічно діагностували нефротичний, сечовий синдроми з протеїнурією, гематурією та циліндрурією. Типовою для гранулематозу Вегенера є рідкість артеріальної гіпертензії. Підвищення артеріального тиску до 170/110 мм рт. ст. відзначали лише у 2 (18,2%) випадках. Виявлена особливість може бути корисною для диференційної діагностики з іншими некротизуючими васкулітами, зокрема з вузликовим поліартеріїтом, якому притаманні високі показники артеріального тиску. Окрім патології гломерулярного апарату нирок, виявлено й інші патологічні зміни. Сегментарний або тотальний фібриноїдний некроз артерій нирок, обтурація їх просвіту тромбами призводили до виникнення множинних ішемічних інфарктів, що виявлені у 2 (18,2%) хворих. Слід зазначити, що для гранулематозу Вегенера більш характерним є гломерулонефрит, ніж ішемічні інфаркти, що частіше виникають при вузликовому поліартеріїті. У 2 (18,2%) випадках виявлено множинні абсцеси нирок, які поєднувались з абсцесами легень, мозку і були проявами септикопіємії. Зазначені патологічні зміни у нирках зумовлювали розвиток ниркової недостатності, яка ще більше погіршувала перебіг захворювання і ставала однією з причин летального кінця.
2. Профузна кровотеча з судин верхніх дихальних шляхів, легень, кишечнику є частою причиною смерті хворих на гранулематоз Вегенера. За нашими даними, у 4 (36,4%) випадках перебіг хвороби ускладнився виникненням смертельної кровотечі, джерелом якої була виразка дванадцятипалої кишки — у 2 (18,2%) померлих, арозовані судини некротизованих тканин трахеї та легень — ще у 2 (18,2%). Є три основні групи причин кровотечі при гранулематозі Вегенера: а) деструктивно-некротичні зміни судин; б) синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові; в) кровотечі ятрогенного походження. Перші дві пов’язані безпосередньо з патологічним процесом і є характерними для природного перебігу захворювання. Остання спричинена побічною дією лікарських засобів, що застосовуються у терапії при гранулематозі Вегенера, зокрема глюкокортикоїдів. У всіх випадках профузна кровотеча призводила до виникнення гострої постгеморагічної анемії, що ставало безпосередньою причиною смерті хворих на гранулематоз Вегенера. Окрім цього, легенева кровотеча часто ускладнюється тампонадою дихальних шляхів та асфіксією, що і відзначалось у 1 (9,1%) випадку.
3. Інфекційна патологія. Серед інфекційних ускладнень, виявлених у померлих від гранулематозу Вегенера, слід виділити такі: а) пневмонія; б) абсцеси легень; в) септикопіємія зі множинними вогнищами у легенях, нирках, головному мозку. У 6 (54,5%) випадках діагностовано пневмонію. ЇЇ особливістю був двобічний характер ураження, тенденція до злиття вогнищ запалення та часте абсцедування. У деяких померлих ексудат у альвеолах був геморагічного характеру. Поєднання пневмонії з іншою патологією легень та верхніх дихальних шляхів посилювало вираженість легенево-серцевої недостатності. У 2 (18,2%) померлих причиною летального кінця став сепсис з ураженням легень, нирок, печінки, селезінки, головного мозку та виникненням поліорганної недостатності. Висока частота інфекційних ускладнень у хворих на гранулематоз Вегенера, можливо, має ятрогенне походження і є наслідком вторинного імунодефіцитного стану на фоні лікування імуносупресивними препаратами.
4. ДВЗ-синдром відіграє важливу роль у патогенезі ускладнень гранулематозу Вегенера. ДВЗ-синдром — неспецифічний загальнопатологічний процес, поліморфізм клінічних проявів якого зумовлений ішемічними (тромботичними) та геморагічними ураженнями органів і тканин, що мають добре виражену мікроциркуляторну сітку (шкіра, легені, нирки, шлунково-кишковий тракт тощо). У 8 (72,7%) померлих від гранулематозу Вегенера спостерігали геморагічний синдром, що є характерним проявом ДВЗ. Він включав множинні крововиливи (петехії, синці) у шкіру, слизові оболонки шлунково-кишкового тракту та верхніх дихальних шляхів, серозні оболонки (плевру, очеревину), селезінку, лімфатичні вузли. У 3 (27,3%) випадках виявлено множинні інфаркти у легенях, нирках, селезінці, що є діагностичним критерієм ДВЗ-синдрому. Тромбоз дрібних судин верхніх дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту зумовлював виразкування слизової оболонки, а ішемічні некрози печінки супроводжувалися виникненням недостатності цього органа, наростанням жовтяниці та цитолітичного синдрому. Появу виразкових уражень шкіри, що спостерігалися у частини померлих, теж можна пояснити виникненням ДВЗ- синдрому з тромбозом дрібних шкірних судин.
5. Побічна дія лікарських засобів. Хворі на гранулематоз Вегенера змушені тривалий час приймати лікарські засоби, що зумовлюють багато побічних дій і можуть викликати життєво небезпечні ускладнення. Так, глюкокортикоїди, що широко застосовуються у терапії при гранулематозі Вегенера, спричиняють розвиток стероїдних виразок, шлунково-кишкових кровотеч, остеопорозу, артеріальної гіпертензії, недостатності кори надниркових залоз тощо. Застосування цитостатиків пов’язане з високим ризиком виникнення цитопеній (апластичної анемії, лейкопенії, агранулоцитозу), злоякісних пухлин, опортуністичних інфекцій. Показовим став випадок хвороби Вегенера у жінки віком 35 років. Причиною летального кінця стала тривала терапія глюкокортикоїдами. Тривале застосування преднізолону у високій дозі зумовило виникнення виразкового дефекту дванадцятипалої кишки, що призвело до профузної кровотечі з арозованої судини та стало безпосередньою причиною смерті хворої. Окрім стероїдної виразки, у померлої спостерігалися симптоми недостатності кори наднирникових залоз (місяцеподібне обличчя, облисіння волосистої частини голови, характерне відкладання підшкірно-жирової клітковини на спині та животі). Патологоанатомічним підтвердженням синдрому Іценка — Кушинга стало виявлення під час секції атрофії кори надниркових залоз. Серед інших померлих, які отримували глюкокортикоїди, часто відзначали пневмонію і навіть сепсис. Виникнення подібних інфекційних ускладнень на тлі імуносупресивної терапії може бути розцінене як побічна дія лікарських засобів, що пригнічують імунну систему і викликають вторинний імунодефіцитний стан.
6. Патологія центральної нервової системи (ЦНС). Окрім вищенаведених ускладнень та причин смерті при гранулематозі Вегенера, звертаємо увагу на важливе значення у танатогенезі цього системного васкуліту патологічних змін з боку ЦНС. У 6 (54,5%) померлих виявлено виражений набряк речовини та оболонок головного мозку. У 1 (9,1%) випадку серед усіх клінічних проявів захворювання домінував бульбарний синдром, що проявлявся дизартрією, дисфагією внаслідок парезу та паралічу м’язів язика, м’якого піднебіння, глотки. А при секційному дослідженні виявлено набряк тканин головного мозку, вогнища демієлінізації, розм’якшення з утворенням кіст у ділянці довгастого мозку. Іншим варіантом тяжкого ураження ЦНС є сепсис із септикопіємічними вогнищами в різних органах, у тому числі і в головному мозку. Такі ускладнення з боку ЦНС, як набряк м’яких тканин, абсцеси головного мозку, бульбарний синдром, обтяжують клінічний перебіг захворювання, стають однією з причин смерті при гранулематозі Вегенера.
Висновки
Результати аналізу клінічних та патоморфологічних даних 11 випадків гранулематозу Вегенера свідчать про вагоме значення у танатогенезі цього захворювання легеневої, серцевої та ниркової недостатності; кровотеч з арозованих судин верхніх дихальних шляхів, легень, кишечнику; інфекційних ускладнень (сепсис, пневмонія); ДВЗ-синдрому; побічної дії лікарських засобів; ураження ЦНС (набряк м’яких тканин, абсцеси головного мозку, бульбарний синдром).
Список використаної літератури
Гранулематоз Вегенера: осложнения и причины смерти
Д.Д. Зербино, Е.А. Зимба
Резюме. На основе анализа клинических и патоморфологических данных 11 случаев гранулематоза Вегенера (8 мужчин и 3 женщины в возрасте 16 лет–74 года) установлены конкретные причины смерти. В структуре летальности болезни Вегенера главная роль принадлежит сочетанной легочной и почечной недостаточности. Другими осложнениями и причинами смерти являются профузные кровотечения из арозированных сосудов верхних дыхательных путей, легких, кишечника; инфекционные осложнения; синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; поражение центральной нервной системы; побочное действие лекарственных средств.
Ключевые слова: гранулематоз Вегенера, причины смерти, легочно-сердечная недостаточность, почечная недостаточность, кровотечение, инфекционные осложнения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, побочное действие лекарственных средств, патология центральной нервной системы.
Wegener’s granulomatosis: complications and causes of death
D. D. Zerbino, O.O. Zimba
Адреса для листування:
Зербіно Дмитро Деонисович
79010, Львів, вул. Пекарська, 52
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Інститут клінічної патології
E-mail: [email protected]
Симптомы
Болезнь может возникнуть резко либо развиваться постепенно. Первыми симптомами недуга являются выраженные носовые кровотечения. Кроме этого, для данного типа заболевание характерно возникновение кашля, синуситов, кровохарканья и отитов. В патологический процесс чаще всего вовлекаются верхние отделы дыхательной системы. При прогрессировании недуга возникает покраснение слизистой носа, а также ее отек и возникновение кровотечений. У некоторых больных отмечается повышение температуры, возникновение болевого синдрома, симптомов общего недомогания, припухлости суставов, воспаления ушей и глаз.
При прогрессировании недуга может наблюдаться поражение артерий, отвечающих за кровоснабжение сердца, что сопровождается развитием интенсивного болевого синдрома, а также может вызвать развитие инфаркта миокарда. При поражении артерий отвечающих за кровоснабжение головного мозга, наблюдается появление симптомов, характерных для неврологических патологий. Развитие недуга может происходить по двум сценариям: в соответствии с первым болезнь может постепенно прогрессировать, а в соответствии со вторым – недуг может перейти в генерализованную фазу, при которой наблюдается воспалительное поражение всех кровеносных сосудов. В этом случае на поверхности кожи возникают небольшие язвочки, которые после заживления оставляют рубцы.
Иногда недуг может сопровождаться возникновением опасных для жизни поражением почек, артериальной гипертензии. Поражение почек может характеризоваться как легким, так и тяжелым течением вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности.
При тяжелом повреждении почек, угрожающем жизни пациента, может возникать развитие гипертензии с типичными признаками уремии. Недуг часто сопровождается развитием анемии, иногда нарушение может протекать в тяжелой форме.
Типичными симптомами недуга являются быстрая утомляемость, гипертермия, гипертония, гиперемия конъюнктивы глаз, образование язв на коже, развитие отита, кровохарканья, болей в грудной клетке, носовых кровотечений, воспаления носовых ходов, болей в суставах и почечной недостаточности.
Диагностика
Своевременная диагностика заболевания позволяет избежать развития осложнений. Диагностирование недуга осуществляется на основании наличия у пациента типичных симптомов, физикального осмотра и сбора анамнеза. Для более точного определения диагноза назначают общий анализ мочи, общий анализ крови, рентгенографию грудной клетки и анализ крови на антитела.
Гранулематоз с полиангиитом (болезнь Вегенера)
Некротизирующий васкулит, в основе которого лежит гранулематозное воспаление преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены), протекающий с поражением различных органов и систем, в том числе верхних и нижних дыхательных путей. У данной категории пациентов часто встречается некротизирующий ГН, васкулит глаз, легочный капиллярит с альвеолярным кровотечением. Данное заболевание может протекать с преимущественным поражением верхних или нижних дыхательных путей или глаз. В таких случаях могут отсутствовать черты системного васкулита и тогда требуется проведение биопсии пораженного органа, а также исследование АНЦА к протеиназа-3 для подтверждения диагноза гранулематоза с полиангиитом (болезни Вегенера), особенно, когда присутствуют АНЦА — они должны быть зачислены к этой категории.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
1. Симптомы:
наверх
1) поражение верхних дыхательных путях — ограниченная проходимость носовых ходов, изъязвления (могут быть безболезненны) слизистой оболочки (также в ротовой полости), обильное гнойное или гнойно-геморрагическое отделяемое или кровотечение, перфорация носовой перегородки и деструкция хряща с развитием седловидного носа, симптомы хронического синусита, охриплость, симптомы непроходимости верхних дыхательных путей, вызванные стенозом подголосовой полости (в 80 % необратимо вследствие рубцевания);
2) тяжелый средний отит, иногда с потерей слуха;
3) поражение легких (у ≈90 % пациентов, при этом у 1/3 больных протекает бессимптомно) — проявляется кашлем и кровохарканьем (обильным при диффузном альвеолярном кровотечении), одышкой, болью в груди;
4) поражение почек — ГН (у >70 % пациентов часто бессимптомный , бывает форма заболевания, ограниченная исключительно поражением почек), одновременное поражение легких и почек образует почечно-легочной синдром;
5) поражение глаз (у <50 % пациентов) — эписклерит и склерит, конъюнктивит, увеит, дакриоцистит, редко — ложная опухоль орбиты с экзофтальмом и диплопией, неврит зрительного нерва, васкулит глаза (может привести к необратимой слепоте);
6) кожные изменения (у 40–60 % пациентов) — часто встречается пальпируемая пурпура, реже папулы, переходящие в язвы (особенно на конечностях) и подкожные узелки, редко некроз;
7) поражение опорно-двигательного аппарата – миалгии и артралгии (у >50 %), реже — другие симптомы артрита (иногда симметричные, но без эрозий и деформаций);
8) поражение нервной системы (поздно, у ≈20 % пациентов) — чаще всего мультифокальная мононейропатия, реже — симметричная периферическая полинейропатия, изредка поражение ЦНС;
9) поражение ЖКТ — боли в животе, диарея, кровотечение из язв;
10) изменения в мочеполовой системе — кровотечения из язв;
11) поражение миокарда (у <10 % пациентов) — чаще всего экссудативный перикардит, редко — стенокардия, эндокардит или миокардит.
2. Естественное течение: часто начинается общими симптомами (необъяснимой лихорадкой у ≈50 % пациентов), а также симптомами со стороны верхних дыхательных путей (у 70 % пациентов), легких (у 45 % пациентов) и почек (у <20 % пациентов). Течение заболевания бывает разное: от медленного и легко протекающего (часто без участия почек) до быстро прогрессирующего с жизнеугрожающими изменениями во многих органах.
ДИАГНОСТИКА
Дополнительные методы исследования наверх
1. Лабораторные исследования:
увеличение СОЭ и СРБ, нормоцитарная анемия, лейкоцитоз (иногда >20 000/мкл), тромбоцитоз, признаки ГН; антитела в сыворотке — PR3-АНЦА (у 80–90 % пациентов). наверх
2. Визуализирующие исследования: РГ и КТ — картина хронического синусита, часто с деструкцией кости; в легких — обычно рассеянные инфильтраты, которые могут регрессировать и изменять локализацию, узелки с распадом, интерстициальные изменения в форме линейных затемнений.
3. Гистологические исследования: гранулематозное воспаление, некроз и воспалительные изменения в сосудистых стенках (как правило, трудно поставить диагноз на основании гистопатологической картины); наиболее полезной является биопсия почки, легких (трансторакальная), кожи либо мышцы.
Диагностические критерии
На основании типичной гистопатологической картины (биопсия пораженного органа, лучше всего верхних дыхательных путей или почек) у лиц с характерными изменениями в легких и/или в осадке мочи, а также наличием АНЦА (в основном PR3-АНЦА). В небольшом проценте случаев, при локальной форме, АНЦА могут отсутствовать.
Дифференциальная диагностика
1) другие причины почечно-легочного синдрома — микроскопический полиангиит (чаще всего), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарга-Стросса), криоглобулинемический васкулит, иммуноглобулин А ассоциированный васкулит (редко пурпура Шенлейна-Геноха), другие васкулиты мелких сосудов (напр., при сывороточной болезни, СКВ), анти-GBM болезнь;
2) другие (кроме васкулитов) причины диффузного альвеолярного кровотечения →разд. 3.14.4;
3) узелковый периартериит;
4) спонтанный ГН с образованием «полулуний» без иммунных депозитов.
ЛЕЧЕНИЕ наверх
Общие принципы
1. В острой фазе болезни используется индукция ремиссии, а после ее достижения — поддерживающая терапия.
2. Способ лечения зависит от клинической картины и тяжести заболевания.
Лечение в острой фазе болезни (индукция ремиссии)
1. ЛС/методы:
1) Пульс-терапия циклофосфамидом в/в в дозах 15 мг/кг (макс. 1200 мг/сут), первые 3 «пульса» каждые 2 нед., затем 36 «пульсов» каждые 3 нед. (всего 36 мес.); альтернативно — п/о 2 мг/кг/сут (макс. 200 мг/сут), но в связи с меньшей токсичностью и кумулятивной дозой предпочтение отдается в/в (общая, кумулятивная доза циклофосфамида в течение жизни не должна превысить 25 г); при почечной недостаточности и у пациентов старшего возраста следует уменьшить дозировку →табл. 16.8-2, у большинства больных следует использовать профилактику инфицирования Pneumocystis jiroveci (ко-тримоксазол);
2) ритуксимаб 375 мг/м2 1 × в нед. в/в в течение 4 нед. или 1 г 2 раза с интервалом 2 нед.; также эффективен, как циклофосфамид, может оказаться предпочтительным в ситуациях повышенного риска инфекций и у молодых больных, планирующих в дальнейшем иметь детей; может быть эффективнее, чем циклофосфамид у больных с рецидивом заболевания, а также с PR3 ANCA;
3) ГКС — преднизон п/о или в/в 1 мг/кг (макс. 60 мг) либо другой ГКС в равнозначной дозе с постепенным снижением (до целевой 7,5–10 мг/сут через 3–5 мес. лечения); в тяжелых случаях применяют пульс-терапию метилпреднизолоном в/в в течение первых 2–3 дней 500–1000 мг/сут;
4) плазмаферез — в тяжелых случаях при наличии быстропрогрессирующего ГН и/или угрожающего жизни альвеолярного кровотечения.
2. Пациент без угрозы органной недостаточности (без нарушения функции почек, вовлечения спинномозговых оболочек, сердца, кишечника, глазницы, полинейропатии, альвеолярного кровотечения, костной или хрящевой деструкции): вместо стандартной индукции ремиссии циклофосфамидом или ритуксимабом можно назначить метотрексат п/о (в случае поражения полостей уха и пазух носа , кожи , скелетных мышц, изменений в легких ) — сначала, как правило, 15 мг/нед., в сочетании с ГКС (в дозе, как указано выше, или меньшей), при дозе более 15 мг в неделю можно переходить на п/к инъекции метотрексата и постепенно увеличивать дозу до 25–30 мг/нед. в течение 12 мес., возможно применить микофенолата мофетил (до 3 г/сут).
3. Резистентность к терапии (отсутствие эффекта без улучшения после 4 недель лечения или улучшение 6 недель <50 % по валидированной шкале активности болезни BVASv3 или BVAS/WG через 6 недель терапии или сохраняющаяся хронически активность заболевания более ≥12 недель лечения): если не удается достичь ремиссии на фоне лечения циклофосфамидом, используется ритуксимаб, а если для индукции ремиссии применялся ритуксимаб, используйте циклофосфамид. В случае стойкой активности заболевания, несмотря на традиционное лечение, пробуют применять внутривенный иммуноглобулин -IVIG (2 г/кг в течение 5 дней).
4. Устойчивая к лечению форма заболевания (не удается достигнуть ремиссии с помощью традиционного лечения или имеется рецидив болезни): препаратами выбора являются внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб, алемтузумаб, деоксипергуалин, лефлуномид, антитимоцитарный глобулин.
5. Рецидив заболевания: тяжелый с угрозой нарушения функции органа или угрозой для жизни → индукционное лечение, как при первой индукции ремиссии; легкий рецидив без угрозы нарушения функции органа или угрозы для жизни → помимо увеличения дозы ГКС можно модифицировать иммунодепрессивного лечение.
6. Терминальная почечная недостаточность: заместительная почечная терапия.
Поддерживающая терапия
После достижения клинической ремиссии (особенно при поддерживаемом уровне PR-3-АНЦА, а также при невозможности его поддержания) ≥2 лет (оптимальное время неизвестно), применяйте ГКС в дозе 5–7,5 мг/сут с одним из следующих препаратов:
1) ритуксимаб 1 г каждые 4–6 мес. (наиболее эффективен и предотвращает рецидивы);
Длительное применение ко-тримазола может снижать риск рецидива заболевания. У больных с поражением носа и колонизацией S. aureus местно применяют антибиотик, напр, мупироцин.
ПРОГНОЗ наверх
Лечение циклофосфамидом с ГКС обеспечивает ремиссию у >90 % больных, а >80 % живут более 8 лет. У >50 % больных рецидив болезни наступает в течение 5 лет после прекращения иммуносупрессивной терапии, обычно — в течение года. Сохраняющийся высокий уровень АНЦА или его увеличение является фактором риска рецидива заболевания. Причины смерти обычно связаны с осложнениями болезни (почечная или дыхательная недостаточность) или лечения (тяжелые инфекции).