Десмоид

Цель исследования – определить гистогенез анапластических участков опухоли и окружающей стромы при протоковом раке поджелудочной железы. Установлено, что эпителиально-стромальные взаимодействия при протоковом раке поджелудочной железы обуславливают его агрессивное биологическое поведение, резистентность к химиотерапевтическому лечению и различную выживаемость в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Гетерогенность протокового рака проявляется в появлении анапластического (саркомоподобного) компонента, в котором прослеживается способность эпителиальных опухолевых клеток приобретать свойство мезенхимальных клеток, не требующих наличия стромы для своего развития и обладающих агрессивным злокачественным потенциалом, влияющим на выживаемость больных.

В настоящее время большое количество научных работ сосредоточено на изучении эпителиально-стромальных взаимоотношений играющих важную роль в прогрессии эпителиальных опухолей в сторону дедифференцированного, т.е. более злокачественного фенотипа. Рак поджелудочной железы (РПЖ) – является агрессивным заболеванием и входит в четверку карцином с наименьшей пятилетней выживаемостью. Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в изучении протокового РПЖ и развитии подходов к его хирургическому лечению, выживаемость больных остается на низком уровне. Одной из причин этого является выраженная десмопластическая реакция стромы опухоли, составляющая до 70–80% объема опухолевой ткани, проявляющаяся вгиперэкспрессиибелков внеклеточного матрикса и пролиферацией миофибробластов. Ряд исследований подчеркивают важную роль развитой десмопластической стромы РПЖ, в «защите» от химиотерапии опухоли и (или) увеличении риска метастазирования опухолевых клеток.

Одним из ключевых механизмов прогрессии РПЖ, как и других вариантах опухолей, считают эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП). Известно, что утрата полярности клеток в карциномах ведет к изменению их цитоскелета, при этом одним из признаков ЭМП является утрата клетками цитокератиновых промежуточных филаментов и приобретение виментиновых. Также, ЭМП сопровождается изменением профилей транскрипции генов, в том числе компонентов цитоскелета и внеклеточного матрикса, а также протеолитических ферментов, участвующих в деградации последнего. Фенотипические изменения ЭМП включают снижение экспрессии белков эпителиальных маркеров (таких как Е-кадгерин, десмоплакин и др.) и появление и (или) усиление экспрессии белков мезенхимальных маркеров (виментин, фибронектин, гладкомышечный актин и др.). Изменение микроокружения и утрата полярности могут способствовать снижению дифференцировки опухолевых клеток, однако полной утраты тканеспецифических свойств никогда не происходит. Так, при потере дифференцировки эпителиальные опухоли продолжают сохранять часть признаков исходной ткани, считается, что они способны к редифференцировке. Кроме того, в процессе утраты дифференцировки опухолевых клеток может происходить возобновление синтеза эмбриоспецифических белков, характерных для «незрелых» клеток.

Цель исследования – определить гистогенез анапластических участков опухоли и окружающей стромы при протоковом раке поджелудочной железы.

Материал и методы

Выполнен анализ операционного материала от 118 больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (ПАК ПЖ), находившихся на лечении в медицинских учреждениях г. Москвы в период с 2005 по 2013 гг. Среди больных ПАК ПЖ преобладали мужчины (1,3:1). Возраст больных колебался от 40 до 80 лет. Средний возраст мужчин – 61 год, средний возраст женщин – 52 года.

Материал фиксировали в 10% забуференном растворе формалина, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные парафиновые срезы толщиной 3 мкм депарафинировали по стандартной схеме, окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование проводили на серийных парафиновых срезах толщиной 2 мкм по стандартой методике с применением следующей панели поликлональных антител: р63, кальпонин, гладкомышечный актин (ГМА), общий цитокератин, цитокератин 7, виментин, Е-кадгерин (Dako, LabVisionFlex, Дания). Интенсивность пероксидазной метки оценивали полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антиген-позитивных клеток. Иммуногистохимическая реакция оценивалась как негативная («−» – нет реакции), слабопозитивная («+» – <10% окрашенных клеток), умеренная («++» – >10% клеток средней интенсивности окраски) и выраженная («+++» – >50% клеток высокой интенсивности окраски). Для проведения ИГХ-реакции применялась техника tissuemicroarrays (TMA), сконструированная в формате multitumorarrays. Данная модель состояла из 24 образцов первичной опухоли от разных больных, при этом от одного больного использовались образцы с разной степенью дифференцировки опухолевых клеток. Таким образом, это позволило осуществить скрининг определенного молекулярного повреждения во всем разнообразии представленных опухолей с наименьшей затратой реактивов и времени. Для получения цветного изображения использовали сканер Miraxdesk (Zeiss, Германия).

Результаты

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы имеет вид узла неправильной формы без четких границ, размерами от 2 до 10 см, на разрезе матового белесовато-серого или беловатожелтого цвета, каменистой плотности. Нередко в центре опухоли можно обнаружить очаги распада с формированием полостей различной формы. В большинстве случаев 78,8% (93 из 118) опухоль представлена железистыми структурами неправильной формы, состоящими из опухолевых клеток с различным содержанием муцина, выраженной десмопластической реакцией стромы, как правило, занимающей большую долю опухолевой массы (от 50–80%).

Однако в 21,2% (25 из 118) случаев в классическом гистологическом варианте ПАК ПЖ в опухоли наряду с железистыми структурами обнаружен анапластический (саркомо-подобный) компонент, представленный крупными полиморфными или веретенообразными клетками с гиперхромными ядрами, иногда многоядерными, с минимальным стромальным компонентом (рис. 1). Объем анапластического компонента разнился и составил от 5 до 20% общей массы опухоли, но во всех случаях не являлся преобладающим.

При проведении ИГХ-реакции обнаружены различия в экспрессии маркеров в железистом и анапластическом компонентах ПАК ПЖ. Так, выраженная экспрессия гладкомышечного актина (+++) отмечена только в десмопластической строме, окружающей железистые структуры. В опухолях с анапластическим компонентом также отмечена выраженная положительная реакция с ГМА, выявленная как в гладкомышечных волокнах, так и в единичных крупных анапластических опухолевых клетках. Помимо этого, как в строме, так и в эпителиальном анапластическом компоненте отмечена выраженная диффузная реакция с виментином (+++) (рис. 2), отсутствующая в железистых структурах (рис. 3). Одновременно в отдельных анапластических клетках отмечалась потеря экспрессии общего цитокератина и цитокератина 7 при сохраненной экспрессии эпителиального-мембранного антигена. Также, в ядрах анапластических клеток отмечена положительная реакция с р63, который может рассматриваться как маркер базальных стволовых клеток (рис. 4).

В опухолях без анапластического компонента, доля окрашенных ядер с антителами к р63 была ниже и представлена единично окрашенными ядрами по периферии железистых структур. Также при раке поджелудочной железы происходила редукция экспрессии белка Е-кадгерина и изменение полярности его экспрессии, а именно исчезновение мембранного окрашивания и появление цитоплазматического с разной степенью интенсивности. В опухолевых клетках железистых структур ПАК в 66,7% (62 из 93 случаев) наблюдалась умеренно-выраженная (++) цитоплазматическая экспрессия данного белка; в 30,1% (28 из 93) – выраженная цитоплазматическая (+++). Мембранная реакция наблюдалась только в 3,2% (3 из 93) случаев. В анапластическом компоненте во всех случаях отмечена отрицательная как мембранная, так и цитоплазматическая экспрессия белка Е-кадгерина.

Заключение

Классический вариант протоковой аденокарциномы поджелудочной железы по своей гистологической структуре, как правило, неоднородная опухоль, которая представлена полями ткани различной дифференцировки от высокой до низкой, включая анапластический компонент. В исследуемой серии анапластический компонент присутствовал в 21,2% (25 из 118) случаев. По нашему убеждению, его необходимо выделять даже при минимальном его объеме от общей массы опухоли, поскольку опухоли с анапластическим компонентом имеют не только различия в гистологическом строении, но и в злокачественном потенциале, а также по экспрессии эпителиальных, миоэпителиальных и мезенхимальных иммуногистохимических маркеров. Гистологически десмоплазия стромы, которая характерна для протокового рака поджелудочной железы, полностью отсутствует в анапластических участках. Опухолевые клетки, плотно располагаясь друг к другу, как бы создают «стромальный каркас» из самих себя (рис. 5).

Кроме того, выявленная в анапластических клетках диффузная экспрессия виментина, гладкомышечного актина и р63 подтверждает, что в процессе потери дифференцировки опухолевые клетки приобретают миоэпителиальный и (или) мезенхимальный фенотип. Данный факт, вероятно, связан с эпителиально-мезенхимальным переходом опухолевых клеток, основными критериями которого являются утрата эпителиальной полярности, разделение на отдельные клетки и дисперсия при приобретении клеточной подвижности. При этом происходит разрушение плотных адгезионных контактов (редукция и изменение полярности экспрессии Е-кадгерина) и реорганизация комплексов, обеспечивающих прикрепление клетки к субстрату. Однако частично сохраненная экспрессия цитокератинов и эпителиального мембранного антигена свидетельствует о сохранении цитокератиновых рецепторов и возможной обратной трансформации при изменении микроокружения. В работе A. Kabashima-Niibe с соавт. показано, что ингибирование трансформирующего фактора роста-β в протоковом раке поджелудочной железы приводит к обратному мезенхимально-эпителиальному переходу и потере мезенхимального и восстановлению эпителиального фенотипа. Наличие анапластического компонента в опухоли существенно влияет на продолжительность жизни больных с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, снижая ее практически в два раза. Медиана жизни у больных в группе без анапластического компонента составила 14 мес., против 6 мес. при его наличии (р = 0,00016).

Таким образом, возрастающий интерес исследователей к эпителиально-стромальным взаимодействиям в протоковом раке поджелудочной железы обусловлен его агрессивным биологическим поведением, резистентностью к химиотерапевтическому лечению и различной выживаемостью в зависимости от дифференцировки опухоли. Гетерогенность протокового рака проявляется в появлении анапластического (саркомоподобного) компонента, в котором прослеживается способность эпителиальных опухолевых клеток приобретать свойство мезенхимальных клеток, не требующих стромы и обладающих агрессивным злокачественным потенциалом, влияющим на выживаемость больных.

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

РОЛЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ДЕСМОИДНЫХ ФИБРОМ

С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, О.В. Новикова, Н.М. Гуревич
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

Десмоидные фибромы (синоним — агрессивный фиброматоз) представляют собой мезенхимальные опухоли мягких тканей. Исторически сложилось разделение десмоидных фибром (ДФ) на истинные (растущие в пределах прямой мышцы живота) и экстраабдоминальные, хотя по гистологическому строению эти опухоли абсолютно идентичны. Долгое время среди патоморфологов существовало предположение, что ДФ – это результат реактивного процесса в тканях, однако генетические исследования позволили подтвердить истинный опухолевый характер патологии. ДФ, как и другие новообразования, являются моноклональными, то есть происходят из одной клетки. Макроскопически ДФ представляют собой один или несколько плотных узлов либо инфильтратов без четких границ, а под микроскопом не видно типичной для опухолей клеточности – это поля волокнистой соединительной ткани с вкраплениями единичных фиброцитов и фибробластов. При такой, казалось бы, безобидной микроскопической сущности клинически ДФ проявляют выраженную агрессивность в виде быстрого роста, темп которого превышает таковой у некоторых сарком мягких тканей, вовлечения соседних анатомических структур, а иногда и узурации подлежащей кости. В случае выжидательной тактики или неадекватного лечения ДФ могут достигать огромных объемов и веса в 20-30 кг. При такой местно-деструирующей активности ДФ не дают ни регионарных, ни отдаленных метастазов. У пациентов даже с огромными десмоидами не наблюдается раковой кахексии, характерной для злокачественных опухолей. Непосредственной причиной смерти при ДФ может быть сдавление опухолью жизненно важных органов или сосудов, кровотечение вследствие изъязвления больших узлов.

ДФ являются достаточно редкой патологией — 2-4 случая на 1 миллион человек в год и всего 0.03-0.1% среди опухолей мягких тканей человека. Низкая частота значительно затрудняет изучение этой патологии и систематизацию накопленного опыта, поскольку каждая отдельно взятая клиника располагает лишь небольшим числом наблюдений. Так, среди публикаций за 2000-2004 годы более трети статей представляют собой описание лишь одного клинического случая, а в наиболее значимых работах приводятся данные о 18, 72, 83 пациентах за 25-27 лет наблюдения. В МНИОИ им. П.А. Герцена проблемой ДФ занимаются более 50 лет, и на сегодняшний день институт располагает уникальным опытом лечения 376 пациентов, страдающих агрессивным фиброматозом. Поскольку многие пациенты помимо первичного лечения неоднократно получали различные виды терапии по поводу рецидивов, мы смогли проанализировать эффективность этих воздействий в 781 случае. За столь длительный период взгляды на этиологию, патогенез и методы лечения ДФ претерпели значительную эволюцию.

Этиология ДФ на сегодняшний день неясна. В качестве причин их развития обсуждают генетические нарушения, эндокринные факторы, а также, возможно, предшествующую травму. У 15% больных удалось выявить соматические мутации гена APC (гена аденоматозного полипоза толстой кишки), одна из функций которого заключается в регуляции клеточного содержания белка β-катенина. Повышение содержания этого белка приводит к усилению пролиферативной активности фибробластов. Мутации гена АРС могут быть причиной формирования синдрома Гарднера – семейного аденоматозного полипоза толстой кишки, который является облигатным предраком. При этом синдроме ДФ возникают в 1000 раз чаще, чем в популяции, причем в 80% случаев провоцирующим фактором оказывается оперативное вмешательство – гемиколонэктомия. Существует мнение, что десмоидные фибромы следует рассматривать как внекишечные проявления синдрома Гарднера. Получены данные и о других генетических дефектах при ДФ, а именно, повышении экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2, Bcl-XL, surviving, NF-kB, снижении экспрессии проапоптотического белка Bax. Однако эти исследования отличаются крайне небольшим числом наблюдений, и их результаты нуждаются в уточнении, развитии, анализе и систематизации. В пользу генетических нарушений в этиологии ДФ свидетельствует и тот факт, что ДФ достаточно часто сочетаются с другой патологией соединительной ткани (нейрофиброматоз, аномалии развития костей).

Постулат об этиологической роли гормональных нарушений в развитии десмоидных фибром выдвинули Geschickter и Lewis (1935), которые обнаружили, что десмоиды активно накапливают гормоны передней доли гипофиза. В 1944 году Lipsсhutz и Girsmali в экспериментах на животных путем введения в грудную стенку эстрогенов в 100% случаев получили опухоли, близкие по строению к десмоидам, которые резорбировались после прекращения этих инъекций. В дальнейших исследованиях Lipsсhutz с соавт. (1956) отметили угнетение роста индуцированных опухолей путем введения тестостерона, прогестерона, дезоксикортикостерона. В 1980 году Loch и Baer также получили десмоидные опухоли в эксперименте при введении животным больших доз эстрогенов. Экспериментальные данные об участии эстрогенов в патогенезе десмоидных фибром были подтверждены и клиническими наблюдениями. Havry (1982) установил, что скорость роста десмоидов у мужчин в любом возрасте примерно одинакова и невысока. У женщин в течение жизни темп роста опухоли меняется существенно – у девочек он низкий, в репродуктивном возрасте он возрастает вдвое и, утраиваясь, достигает максимума в пременопаузе. После наступления менопаузы темп роста десмоидов снижается практически до исходного, приближаясь к таковому у мужчин. Многими исследователями констатировано ускорение темпа роста опухолей у женщин во время беременности. Описан случай развития огромного десмоида мягких тканей бедра у мужчины на фоне длительного лечения эстрогенами по поводу диссеминированного рака предстательной железы. После отмены гормонов опухоль медленно резорбировалась.

В пользу травмы в этиологии ДФ свидетельствует тот факт, что большинство пациентов при тщательном расспросе вспоминают, что возникновению образования предшествовал ушиб мягких тканей, либо перелом конечности. Некоторые из пациентов профессионально занимались спортом. В ряде случаев ДФ возникали на месте внутримышечных, после укуса осы. Противники этой теории выдвигают аргумент, что высокая частота травм мягких тканей не соответствует крайне низкой частоте возникновения ДФ.

Как правило, в стационарах общей хирургии или онкологии в виду незнания этой патологии, ДФ удаляют, после чего уже в ближайшем послеоперационном периоде наблюдают продолженный рост опухоли. Начинается тягостное путешествие пациента от хирурга к хирургу, увеличивают объем хирургического пособия, но неизбежный результат – тяжелая инвалидизация вследствие калечащих операций и прогрессирующего роста десмоидов. Частота рецидивов после оперативного лечения составляет по нашим данным 94%, по данным зарубежных авторов – 24-87%. Изучая много лет эти своеобразные новообразования, мы полагаем, что причиной неудач хирургического лечения, особенно при экстраабдоминальной локализации, служат морфологические особенности ДФ: аппозиционный характер роста, отсутствие капсулы и наличие выростов – спикул, которые в виде тонких нитей могут распространяться на многие сантиметры от основного массива опухоли.

Неудовлетворительные результаты хирургического лечения послужили предпосылкой для попытки дополнительного противоопухолевого лечения: лучевой терапии и химиотерапии.

В 40-х годах в МНИОИ им. П.А. Герцена впервые начали применять лучевую терапию как самостоятельный метод лечения у пациентов, не подлежавших хирургическому вмешательству или отказавшихся от ампутации или экзартикуляции. Несмотря на то, что при этом речь шла об очень больших по объему поражениях, результаты превзошли все ожидания: при наблюдении в течение 15-20 лет частота рецидивов не превышал 15%, да и то это были краевые рецидивы либо рост по продолжению, что расценено как результат неадекватности объема облучения. Радиобиологического объяснения высокой эффективности лучевой терапии этих опухолей, состоящих в основном из волокнистой соединительной ткани с вкраплениями единичных фиброцитов и фибробластов, не существует. Однако науке известны и другие примеры, когда факты опережают их интерпретацию. На основании этого опыта мы предложили использовать лучевую терапию как компонент комбинированного лечения при резектабельных десмоидах. Предоперационное и послеоперационное облучение экстраабдоминальных ДФ позволило снизить частоту рецидивов с 94% до 27.5% и 53.6% соответственно. Эти показатели побудили нас отказаться от хирургического лечения даже резектабельных опухолей и отдать предпочтение самостоятельной лучевой терапии. Тем не менее, несмотря на сравнительно высокую эффективность лучевой терапии, нередко ее применение невозможно из-за необходимости подведения радикальной дозы к слишком большим объемам ткани, при грубых трофических изменениях покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения. Поэтому мы продолжили поиск других вариантов лечения десмоидных фибром.

В стенах МНИОИ им. П.А. Герцена впервые в нашей стране при лечении десмоидных фибром стали апробировать химиотерапию. Подводя итоги этого опыта сегодня, мы можем сказать, что при ДФ противоопухолевое воздействие оказывают 2 препарата: винбластин и метотрексат, что обосновывает их включение в комплексное лечение.

Химиолучевое лечение позволяет добиться излечения большого числа больных. Вместе с тем, нельзя не учитывать негативных сторон влияния этих воздействий на организм-опухоленоситель, особенно в детском и детородном возрасте. Анализ собственного многолетнего опыта ведения пациентов с ДФ позволил выявить убедительные признаки гормонозависимости данных новообразований. Так, среди взрослых пациентов превалируют молодые женщины (80%). Часто появление опухоли или развитие рецидива связано с беременностью (у 24.3% больных). Известны случаи самопроизвольной регрессии десмоидных фибром у женщин с наступлением менопаузы. Пациентки, как правило, имеют сопутствующую гинекологическую патологию – эндометриоз, миомы матки, различные нарушения менструального цикла. У мужчин наблюдается отложение жировой клетчатки по женскому типу (76%), гинекомастия (75%), никогда не встречаются истинные десмоиды. Распределение больных по возрасту возникновения ДФ также указывает на участие половых гормонов в патогенезе этого заболевания. Убедительные данные в пользу гормонозависимости ДФ явились основой для включения в комплексное лечение ДФ гормонотерапии.

Исследование начато в 70-х годах 20 века. Поскольку ведущую роль в патогенезе ДФ согласно клиническим наблюдениям играли именно эстрогены, мы стали использовать антиэстроген тамоксифен и получили хороший эффект – при сочетании гормонотерапии с химиотерапией или лучевой терапией темпы резорбции опухолей значительно ускорялись, что в ряде случаев позволило сократить длительность лечения. Результаты гормонального обследования пациентов в динамике позволили установить, что повышение уровня эстрадиола является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении возникновения рецидива или увеличения темпов роста опухоли.

На сегодняшний день мы располагаем опытом гормонального лечения 82 больных с десмоидными фибромами. На первых этапах гормонотерапию применяли в дополнение к лучевой терапии и/или химиотерапии параллельно или последовательно (67 человек). Присоединение гормонотерапии позволило не только существенно ускорить темпы резорбции опухоли, но и снизить частоту рецидивов до 7.2% в сроки наблюдения от 1 года до 13 лет. Самостоятельной гормонотерапией лечение начато у 15 больных (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 2.5 до 68 лет (в среднем — 32.3 года). Средний возраст выявления десмоидных фибром составил 25.4 года (от 0 до 64 лет). В 10 случаях отмечена экстраабдоминальная локализация опухоли, у 3 больных – абдоминальная, у 2 – сочетание абдоминальной и экстраабдоминальной локализаций. По поводу первичной опухоли лечение получали 4 человека, по поводу рецидива на месте предсуществовавшей опухоли – 8 человек; в связи с возникновением ДФ в другой анатомической области — 2 пациента (абдоминальный + грудная стенка; абдоминальный + надплечье). Пациенты с рецидивами имели в анамнезе от 1 до 5 операций, в 4 случаях — в сочетании с лучевой терапией и в 1 — с химиотерапией, то есть возможности традиционных методов лечения были резко ограничены. Исходные размеры десмоидов и их динамику на фоне лечения оценивали по результатам УЗИ и компьютерной томографии. В период наблюдения всем женщинам дополнительно проводилось УЗИ малого таза для определения состояния органов репродуктивной системы и оценки влияния проводимой гормонотерапии. Необходимо отметить, что у всех пациенток репродуктивного возраста выявлена сопутствующая гормонально-зависимая патология половых органов (миома, аденомиоз). Самостоятельную гормонотерапию проводили антиэстрогеном тамоксифеном. Сначала использовали дозу, принятую для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе — 20-40 мг в сутки. Позднее с учетом молодого возраста и, следовательно, высокой гормональной активности половых желез, а также на основании анализа зарубежного опыта дозу тамоксифена увеличили до 1 мг/кг (суточная доза составила 50-80 мг). В случаях, когда на фоне лечения тамоксифеном наблюдали возрастание в крови уровня эстрадиола или возникновение фолликулярных кист в яичниках у женщин, пациентов переводили на агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Длительность гормонотерапии на момент анализа результатов составила в среднем 11.9 мес. (от 4 до 28 мес.). Положительный эффект лечения в виде полной или частичной резорбции узлов или стабилизации их размеров был установлен у 14 из 15 пациентов (92.9%). Самостоятельная гормонотерапия оказалась неэффективной лишь у одной пациентки 6 лет, у которой размеры узлов на фоне лечения продолжали постепенно увеличиваться. В связи с небольшим возрастом больная получала низкую дозу тамоксифена – сначала по 5 мг/сут. с положительной динамикой в течение 8 месяцев. Однако при очередном обследовании установлен рост узлов, и доза была увеличена до 10 мг, что обеспечило вновь положительную динамику. Однако еще через 6 месяцев рост узлов возобновился и пациентка была переведена на химиотерапию (винбластин 5 мг/м² + метотрексат 20 мг/м²). Указанное лечение в течение 2 лет (с перерывами) позволило достичь стабилизации процесса. Последние 1.5 года пациентка находится под наблюдением без лечения и без признаков продолженного роста опухоли плеча и предплечья. Стабилизация процесса достигнута у 4 человек (2 женщины и 2 мужчины), все они продолжают гормональное лечение с целью профилактики продолженного роста и теоретически возможным достижением резорбции узлов. Предыдущий опыт показал, что при ДФ стабилизацию можно рассматривать как положительный эффект. Обычно за этим следует медленное (в течение 2-3 лет) полное рассасывание либо остаются уплотнения рубцового характера. Возобновление роста после стабилизации наблюдается крайне редко. Частичная резорбция узлов наблюдалась у 6 больных (3 мужчин и 3 женщин). Полная резорбция опухоли на фоне самостоятельной гормонотерапии зарегистрирована у 4 пациентов. Две женщины излечены от абдоминальных десмоидов через 6 и 14 мес. гормонотерапии, под наблюдением без рецидивов — 1.8 и 2.6 г. Пациент 26 лет обратился в МНИОИ с рецидивом после 5 операций и облучения в дозе 35 Гр. На бедре и голени определялась цепочка узлов ДФ от 2 до 5 см в диаметре. Через 2 года гормонотерапии (тамоксифен 20-60 мг, золадекс) отмечена полная резорбция опухоли, 5 лет под наблюдением без рецидива. Третий больной обратился в Институт с рецидивом на ушной раковине после двух операций. Полная резорбция образования зарегистрирована уже через 10 месяцев приема тамоксифена (60 мг/сут.), пациент был оставлен на гормонотерапии для профилактики рецидива.

Несмотря на очевидную клиническую эффективность тамоксифена, механизм его действия при ДФ и причины отсутствия эффекта у ряда больных пока не ясны. Считается, что основной механизм действия тамоксифена – это конкурентное связывание с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), не позволяющее эстрогенам присоединиться к этим рецепторам и запустить синтез белка. Этот механизм объясняет высокую эффективность тамоксифена в лечении ЭР-положительного рака молочной железы, однако многолетние исследования показали, что определенный процент пациенток с ЭР-отрицательным раком молочной железы также оказывается чувствительным к тамоксифену. Этот феномен объясняют ЭР-независимыми механизмами антипролиферативного действия тамоксифена: ингибированием активности протеинкиназы С, связыванием с кальмодулином и ингибированием цАМФ фосфодиэстеразы, влиянием на факторы роста (TGF-β, IGF-I, IGF-II). Работы по определению ЭР в ткани десмоидных фибром отличаются крайне небольшим числом обследованных пациентов. Согласно их результатам в подавляющем большинстве случаев десмоиды являются ЭР-отрицательными опухолями. В связи с этим механизмы действия тамоксифена на десмоидные фибромы нуждаются в уточнении.

Таким образом, согласно современным знаниям, ДФ представляются тяжелой патологией соединительной ткани, отличающейся высокой склонностью к прогрессированию и рецидивированию при использовании традиционных методов лечения. Успешные попытки гормонотерапии, полностью соответствующие концепции о ДФ как системном гормонозависимом заболевании, а также низкая частота побочных эффектов в сравнении с химиотерапией и облучением позволяют считать развитие этого направления перспективным в лечении больных с агрессивным фиброматозом. В МНИОИ им. П.А. Герцена продолжаются исследования, связанные с применением различных вариантов гормонотерапии, однако уже накопленный на сегодняшний день положительный опыт позволяет рекомендовать самостоятельную антиэстрогенную терапию в качестве первичного лечения у пациентов, обратившихся как по поводу впервые диагностированной ДФ, так и по поводу рецидивов после оперативного, лучевого или лекарственного лечения.

Причины возникновения

• Наследственная предрасположенность.
• Гормональные расстройства и заболевания эндокринной системы, например, сахарный диабет.
• Воспалительные заболевания кожи.
• Частая травматизация кожного покрова.
• Длительное пребывание на солнце.
• Вредные привычки и неполноценное питание.
• Повышенное потоотделение.

Симптомы

• Образование, которое со временем может выступать над поверхностью кожи – чаще всего окраска не отличается от остального кожного покрова, но постепенно может темнеть.
• Возможно возникновение болей, дискомфорта и зуда в месте расположения.
• Наличие симптомов со стороны внутренних органов в результате разрастания фибромы.
• Фиброма матки может проявляться маточными кровотечениями, длительными и обильными менструациями, частыми позывами к мочеиспусканию.

Диагностика

Изначально опытные специалисты медицинского центра «СМ-Клиника» проводят внешний осмотр новообразования и пальпацию опухоли. Затем пациент проходит ультразвуковое исследование внутренних органов, а также рентгенологическое обследование. На завершающем этапе диагностики проводится биопсия (анализ) образования, для того, чтобы исключить процесс злокачественности.