Фенилкетонурия – наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.
Общие сведения
Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных. В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.
Причины фенилкетонурии
Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.
Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.
Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.
Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.
Патогенез фенилкетонурии
В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.
Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов — фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.
Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.
Симптомы фенилкетонурии
Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.
Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.
У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.
Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко — врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.
Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.
При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.
Диагностика фенилкетонурии
В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.
Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.
Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.
Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза).
Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.
Лечение фенилкетонурии
Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси — Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет — Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты — фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.
Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям — ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж, ЛФК, иглорефлексотерапия.
Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.
Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.
Прогноз и профилактика фенилкетонурии
Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.
Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.
С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.
Содержание
Симптоматика
Первые ярко выраженные симптомы фенилкетонурии регистрируются у малышей в возрасте 2-6 месяцев, когда уровень фенилацетатов и кетоновых тел в крови уже достигает критических значений. Вялость и плаксивость, безразличие к внешним условиям и высокий мышечный тонус – самые ранние признаки, которые должны насторожить маму. Несколько позже на коже появляется сыпь, переходящая в мокнущую экзему, весьма характерным становится выраженный мышиный запах пота и мочи.
При отсутствии интенсивного лечения симптомы болезни прогрессируют – появляются судороги и эпилептические припадки, малыш долгое время не садится и не делает попыток стать на ножки. К двум годам становятся заметны и признаки умственного отставания – ребенок не осваивает речь, безразличен к играм и питанию.
Наиболее часто фенилкетонурия диагностируется у девочек со светлыми волосами и голубыми глазами. Во многом это связано с нарушением синтеза тирозина и меланина уже во внутриутробном периоде. Однако и темноволосые дети с наследственным заболеванием, не получая лечения, со временем становятся светлыми – теряется способность организма к выработке пигмента.
Диагностика
Во всей Европе, включая и Германию, проводится пренатальная диагностика фенилкетонурии. При обнаружении фенилаланина в концентрации свыше 2,2 мг% беременной выдается направление в медико-генетический центр для подтверждения диагноза.
В первые дни жизни ребенка при подозрении на патологию отбирается капиллярная кровь для диагностики. В российских клиниках наиболее часто используются следующие обследования:
- Метод флюорометрии, позволяющий определить концентрацию фенилаланина в крови. Высоких показателей вполне достаточно для подтверждения фенилкетонурии, в то же время за пределами внимания врачей остаются продукты промежуточного обмена. «Скрываясь» от скрининга, они наносят ущерб здоровью малыша даже при хороших показателях теста.
- Проба Феллинга – реакция на пеленке. Фенилпировиноградная кислота, присутствующая в моче больного ребенка, при реакции с уксусом и хлоридом железа окрашивает мокрую пеленку в зеленый цвет.
В зарубежных лабораториях используются более точные методы диагностики фенилкетонурии – количественное определение содержания фенилпировиноградной кислоты в моче, хроматография аминокислот. Для постоянного контроля над состоянием здоровья ребенка применяют аминоанализаторы, позволяющие достаточно быстро определить соотношение фенилаланина и тирозина в крови.
Лечение фенилкетонурии за границей всегда сопровождается лабораторным мониторингом, который позволяет не только подобрать оптимальные смеси для питания ребенка, но и выбрать наиболее действенные методы коррекции патологического состояния.
Лечение фенилкетонурии в Германии
Фенилкетонурия – одна из немногих генетических патологий, поддающихся терапии. Но важным условием становится обеспечение комплексного подхода, комбинирование инновационных и традиционных методик, постоянный мониторинг уровня фенилаланина и его производных в крови малыша. Лечение также должно быть своевременным: ликвидировать серьезные психоневрологические нарушения очень сложно, а наибольшая эффективность достигается при назначении схемы терапии в первые дни жизни.
Ведущее место в жизни ребенка, больного фенилкетонурией, занимает диета, исключающая поступление фенилаланина в организм. Полностью исключается белковая пища и заменяется искусственными смесями и коктейлями. При желании матери обеспечить грудное кормление, строгой диеты придерживаться следует ей самой.
На сегодняшний день в Германии для устранения симптомов болезни и стабилизации состояния больных деток используют ряд методик:
- Массаж и мануальная терапия. Они необходимы для устранения гипертонуса мышц, высокого внутричерепного давления, судорог и тетрапарезов, которые нередко возникают у малышей при воздействии фенилацетата на нервные волокна.
- Рефлексотерапия.
- Лечебная физкультура, направленная на реабилитацию ребенка и обучение необходимым навыкам.
- Гемодиализ – очищение крови от токсических продуктов метаболизма фенилаланина, предупреждающее патологию нервной системы, почек и печени.
Активно применяется и медикаментозное лечение фенилкетонурии в Германии. Назначаются барбитураты для купирования судорог, ноотропные препараты для стимулирования мозговой деятельности.
Значительным преимуществом терапии за рубежом является комплексный подход при постоянном сопровождении лабораторного мониторинга, благодаря чему удается полностью избавиться от симптомов и предупредить дальнейшее развитие болезни.
DMU: профессиональное сопровождение лечения в Германии
Проблема поиска и выбора клиники, незнание языка, сложности в оформлении документов и прочие неурядицы не должны стать помехой для оказания квалифицированной помощи Вашему ребенку. Сегодня медицинский туризм становится для многих россиян билетом в новую жизнь, без боли и инвалидности. Немецкий медицинский союз, DMU, – это более 120 клиник Германии, способных помочь Вам в борьбе с недугом.
Наши специалисты берут на себя ответственность по всем организационным вопросам и сопровождают Вас на протяжении всего лечения за рубежом:
- вместе с Вами мы обозначим план лечения и объем услуг, их цены, скоординируем дату прибытия в медицинский центр Германии;
- окажем поддержку в оформлении визы, размещении в гостинице и обеспечим услугами переводчика;
- после возвращения на родину мы поддержим контакты с Вашим лечащим врачом для получения необходимых рекомендаций и дальнейшего контроля состояния ребенка.
Обращаясь в Deutsche Medizinische Union, вы можете также быть уверены в верности расчета цен на лечение фенилкетонурии в Германии. Наши эксперты проводят независимую оценку стоимости услуг и соизмеряют их с рекомендованными расценками министерства здравоохранения Германии.
Если Вы хотите узнать больше или не нашли интересующую Вас информацию, свяжитесь с нами
Сотрудники ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» (г. Москва) провели анализ ДНК нескольких десятков жителей Карачаево-Черкесии и установили, что служит причиной повышенной встречаемости фенилкетонурии среди местного населения. Это предписание вступать в брак только с представителями своего народа. Проблема в том, что многие карачаевцы несут вариант гена PAH, не позволяющий им нормально перерабатывать фенилаланин. Научная статья об этом опубликована в журнале PLoS ONE.
Фенилкетонурия — это наследственное заболевание, при котором фермент, позволяющий превращать аминокислоту фенилаланин в другую аминокислоту, тирозин, совершенно не функционирует или работает гораздо хуже, чем в норме. Из-за этого нарушается множество других процессов обмена веществ, в частности развитие оболочек вокруг длинных отростков нервных клеток и образование пигментов кожи и радужной оболочки глаз. Одно из самых неприятных последствий фенилкетонурии — умственная отсталость.
Состояние больных можно существенно облегчить, если с раннего возраста посадить их на низкобелковую диету (и принять некоторые другие меры), но лучше рождения детей с фенилкетонурией и вовсе избежать. Для этого необходимо заранее знать, какие аллели (варианты) гена PAH, кодирующего фермент для переработки фенилаланина, присутствуют в организме обоих родителей. Фенилкетонурия — аутосомно-рецессивное заболевание, то есть его риск не зависит от пола ребенка (ген PAH находится не на половых хромосомах), и, чтобы оно проявилось, необходимо наличие двух дефектных копий PAH в оплодотворенной яйцеклетке. Носители — те, у кого только один из аллелей мутантный, — сами не болеют фенилкетонурией, но их дети будут ей страдать, если им не повезет и они получат от каждого из родителей дефектный вариант PAH.
Средняя встречаемость фенилкетонурии в мире — 1 на 10 000 новорожденных, в России в целом — 1 на 7 000. В отдельно взятом субъекте федерации, Республике Карачаево-Черкесия, доля больных детей гораздо выше — 1 на 850. Это больше, чем где бы то ни было еще. Отыскать причины столь частого проявления неприятного заболевания взялись московские генетики. Они собрали пробы ДНК у 26 карачаевцев (в том числе детей) с диагнозом «фенилкетонурия», у 33 их здоровых родственников и примерно у 300 неродственных им людей той же народности.
В образцах искали p. Arg261* — вариант гена PAH с заменой 781-го нуклеотида, тимина, на цитозин. Она приводит к изменению аминокислотного состава фермента для переработки фенилаланина, в результате чего он «ломается». Кроме p. Arg261* существуют и другие аллели PAH, чье наличие приводит к фенилкетонурии. В исследовании участвовали и здоровые представители других этносов, проживающих на территории Карачаево-Черкесии: абазинов (126), черкесов (104) и ногайцев (118). В их ДНК ученых интересовали все варианты PAH, в том числе вполне функциональные.
Анализ частот различных аллелей гена PAH у каждого этноса Карачаево-Черкесии в отдельности показал, что чаще всего его дефектные копии имеют карачаевцы. Каждый девятый представитель этой народности оказался носителем дефектных вариантов PAH (половина из них имели аллель p. Arg261*), а встречаемость фенилкетонурии составила 1 на 332 человека. Для малочисленной народности это катастрофически много. Меньше обладателей «плохих» аллелей PAH нашли среди абазинов: носителем у них является только каждый 32-й. Лишь один из 4162 детей этого этноса появляется на свет с фенилкетонурией. У черкесов и ногайцев это заболевание встречается примерно так же часто, как в среднем по России: 1 из 6380 и 1 из 8213 соответственно. Пропорции носителей при этом такие: каждый 40-й черкес и каждый 45-й ногаец.
Изучение вариантов гена PAH у больных карачаевцев и их родственников показало, что чаще всего за их недуг отвечает аллель p. Arg261*. Судя по всему, он появился у представителей этой народности 10 поколений назад, примерно в 1730-е годы. Встречаемость p. Arg261* среди карачаевцев росла вместе с их численностью. При этом некоторые дефектные варианты этого гена, часто встречающиеся у больных фенилкетонурией русских, у них отсутствуют.
Известно, что карачаевцы, как и ряд других северокавказских народов, не одобряют браки между представителями разных этносов. Это и способствует тому, что у них, а также у абазинов и черкесов фенилкетонурия встречается чаще, чем в России и в мире в целом. Однажды появившись в популяции, мутантный вариант гена остается в ней и широко распространяется среди близких и дальних родственников.