Вопрос обзора
Нашей целью было рассмотреть доказательства пользы и вреда инъекции ИГГВ беременным женщинам в течение последних трёх месяцев беременности в сравнении с отсутствием лечения для предотвращения передачи вируса гепатита B от матери к ребенку.
Актуальность
Вирус гепатита В является вирусом, поражающим печень. Когда инфекция продолжается в течение длительного времени, ее называют «хронической». Это может привести к поражению печени, а также стать причиной печеночной недостаточности и рака печени.
В основном, гепатит B передается при контакте с зараженной кровью, но чаще всего от матери к ребенку в утробе. Гепатит B широко распространен в Африке и Азии, и при заражении во время беременности инфекция представляет большую опасность для будущего ребенка. Как правило, на ранних стадиях инфекции не проявляются никакие симптомы. Однако у 85% детей, зараженных от своих матерей при рождении, развивается хроническая инфекция ВГВ.
ИГГВ — это вещество, полученное из человеческой крови, которое используется для предотвращения передачи инфекции ВГВ от матери к ребенку. При введении ИГГВ беременным женщинам, зараженным ВГB, высокий уровень антител (белки, вырабатываемые иммунной системой) к вирусу легко проникают через плаценту к ребенку для защиты от инфекции. Это эффективнее всего в течение последней трети беременности.
Дата поиска
Мы провели поиск доказательств 22 декабря 2016 года.
Источники финансирования исследований
Четыре клинических испытания были финансированы фармацевтической компанией или группой с финансовой (или другой) заинтересованностью в результатах исследований.
Характеристика исследований
После поиска медицинской литературы на предмет соответствующих испытаний, мы выявили 36 клинических испытаний, в которых приняли участие 6044 беременные женщины с признаками инфекции ВГB. Все испытания были проведены в Китае. Все клинические испытания и их результаты были подвержены высоким рискам смещения, что делает более вероятной переоценку пользы и недооценку вреда.
Основные результаты
В исследованиях оценивали только статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) (белки на поверхности ВГВ, которые провоцируют выработку антител иммунной системой организма при контакте с ВГВ), ДНК вируса гепатита B (HBV-DNA) (саморазделяющийся материал ВГВ, который несет в себе генетическую информацию) и антигена «е» гепатита B (HBeAg) (белки крови, которые указывают на то, что вирус в печени все еще активен) у новорожденных. Не было какой-либо информации о влиянии ИГГВ на смертность по всем причинам (новорожденного или матери), об антителах к внутреннему антигену вируса гепатита B (белки, производимые иммунной системой, которые прикрепляются к вирусу и разрушают его), об эффективности ИГГВ с точки зрения затрат и побочных эффектов.
Антенатальное (до рождения) введение ИГГВ может повлиять на профилактику передачи ВГВ от матери к ребенку, поскольку большее число младенцев, которые подверглись лечению, по сравнению с младенцами, не получившими лечение, не имели антигена HBsAg или HBV-DNA; однако, оба результата могли оказаться под влиянием способа проведения испытаний и быть с высоким риском смещения. Авторы не смогли сформулировать какие-либо выводы о побочных эффектах ИГГВ у беременных женщин c ВГВ инфекцией. Необходимо провести хорошо продуманные клинические испытания с низким риском смещения, чтобы выявить пользу и вред ИГГВ в сравнении с отсутствием лечения у беременных женщин с ВГВ.
Качество доказательств
Из-за очень низкого качества доказательств в этом обзоре мы не знаем, оказывает ли антенатальное введение ИГГВ влияние на процент новорожденных с HBsAg и HBV-DNA, по сравнению с отсутствием лечения. Мы не смогли сформулировать какие-либо выводы о смертности новорожденных и матерей, поскольку не обнаружили данных.
Содержание
Гепатит C при беременности и последствия для ребенка
Как правило, процесс вынашивания ребенка не связан с течением заболевания, а осложнения бывают довольно редко. Однако женщине требуется дополнительное тщательное наблюдение, так как риск выкидыша или развития гипоксии плода повышен.
При гепатите С у матери риск инфицирования плода в период беременности и родов составляет не больше 5%. Но полностью обезопасить ребенка невозможно.
Профилактикой инфицирования плода не является даже кесарево сечение. Именно поэтому необходимо провести анализ крови ребенка на наличие вируса. Первые полтора года жизни в организме могут быть обнаружены антитела к гепатиту С, переданные во время беременности от матери. Это не означает инфицирование.
Когда болезнь подтверждается, следует тщательно наблюдаться у инфекциониста и педиатра. Ввиду того что вирус не передается при грудном вскармливании, даже инфицированные матери могут кормить детей собственным молоком.
Лечение гепатита С у беременных женщин
Прививки против вируса гепатита С не существует. При своевременной диагностике возможно лечение гепатита С при беременности без угрозы для плода.
Для достижения положительного результата необходима комплексная терапия. Ее основой являются лекарственные средства, которые обладают сильным противовирусным эффектом. К препаратам, которые обычно применяются в таких случаях, относятся Интерферон и Рибавирин. Тем не менее на основе проведенных исследований, можно сделать вывод об их отрицательном влиянии на плод. Поэтому лечение гепатита С во время беременности нежелательно.
При сильном проявлении признаков холестаза врачи обязаны назначить женщине специальное лечение. При таких симптомах самочувствие пациента резко ухудшается и требует активных действий. Это случается нечасто — всего у одной женщины из 20.
Когда лечение гепатита С в период беременности обязательно, специалисты выбирают те лекарственные средства, которые максимально безопасны как для женщины, так и для ребенка. Как правило, это курс инъекций на основе урсодезоксихолевой кислоты.
Рекомендуемые товары 12 778 10 222 16 942 13 554 12 222 9 778 861 858 689 486
Прогноз
Беременность сама по себе является риском. Если же вынашивание ребенка сопровождается активным вирусным процессом, течение беременности может усугубиться. Если функции печени не сильно нарушены, вирусная нагрузка низкая в стадии компенсации, то дается положительный прогноз.
Операция кесарева сечения и даже искусственное вскармливание не могут гарантировать предотвращение передачи вируса ребенку. Даже после лечения гепатита С, при беременности все равно есть вероятность появления патологии.
Роды при гепатите С
Важно отметить, что процент инфицирования ребенка во время родов и при операции кесарева сечения примерно одинаковый.
Операцию кесарева сечения назначают женщине, у которой выявили гепатит С во время беременности при неудовлетворительных показателях печеночных проб. В остальных случаях выбор зависит от состояния здоровья женщины и ее самочувствия.
Ребенок может заразиться во время родов только при контакте с кровью матери при прохождении через родовые пути. Когда медики знают о болезни роженицы, вероятность заражения малыша незначительна – не больше 4%. Профессиональные навыки и опыт работы врачей дают возможность избежать контакта ребенка с выделениями крови матери.
Профилактика гепатита С
При планировании беременности каждая женщина должна сдать анализ на гепатит С. Ввиду того что заражение происходит при контакте с биологическими жидкостями больного, следует избегать любых взаимодействий с ней.
Нельзя пользоваться чужими маникюрными принадлежностями, зубными щетками, серьгами, так как вирус на этих вещах может оставаться активным до 4 дней.
Нанесение татуировок и пирсинга возможно только стерильными одноразовыми материалами. Любые небольшие повреждения или ранки на теле следует обрабатывать антисептиком, стерильным пластырем или медицинским клеем. Необходимо пользоваться презервативами во время секса.
Большинство женщин, у которых выявился гепатит С во время беременности, считают свою жизнь законченной. В этой ситуации нужно помнить, что сильные отрицательные эмоции и депрессия могут навредить малышу и беременной женщине. Как показывает практика, многие женщины, которые забеременели после терапии гепатита С или вовремя нее, сумели выносить и родить абсолютно здоровых малышей.
Лечение
Специфического лечения, способного повлиять на течение острого гепатита Е, не существует. Заболевание обычно излечивается самопроизвольно, как правило, без госпитализации. Очень важно избегать неоправданного медикаментозного лечения. Ацетаминофен/парацетамол и лекарства против рвоты назначать не следует.
Госпитализация является необходимой в случае течения заболевания по фульминантному типу; вопрос о госпитализации также должен рассматриваться в отношении беременных с выраженной симптоматикой.
Пациентам с хроническим гепатитом Е на фоне иммуносупрессии показано лечение рибавирином (противовирусным препаратом). В особых случаях эффективным может быть применение интерферона.
Профилактика
Наиболее эффективным методом борьбы с заболеванием является профилактика. На уровне популяции риск передачи HEV и развития заболевания гепатитом Е можно сократить посредством следующих мер:
- соблюдение стандартов качества централизованного водоснабжения;
- создание надлежащих систем утилизации фекальных отходов человека.
На индивидуальном уровне риск заражения можно снизить посредством следующих мер:
- соблюдение правил гигиены;
- отказ от употребления питьевой воды и льда неизвестного качества.
В 2011 г. в Китае была зарегистрирована рекомбинантная субъединичная вакцина против гепатита Е. Эта вакцина пока не одобрена для использования в других странах.
В 2015 г. Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации рассмотрела имеющиеся данные о бремени гепатита Е, а также о безопасности, иммуногенности, клинической и экономической эффективности зарегистрированной вакцины против гепатита Е.
- Распространенность инфекции вируса гепатита Е в мире и восприимчивость населения: систематический обзор (на англ. языке)
- Систематический обзор ситуации с гепатитом Е в мире (на англ. языке)
На основе работы СКГЭ ВОЗ опубликовала документ с изложением своей позиции:
- Документ о позиции ВОЗ относительно гепатита Е (на англ. языке)
Ниже в разделе, посвященном деятельности ВОЗ, приводится краткое изложение рекомендаций, представленных в этом документе.
Руководство по проведению эпидемиологических и противоэпидемических мероприятий
ВОЗ опубликовала пособие по выявлению, расследованию и контролю вспышек гепатита Е водного происхождения.
- Вспышки гепатита Е водного происхождения: выявление, расследование и контроль (на англ. языке)
В кратком изложении, при подозрении на вспышку гепатита Е рекомендуется принимать следующие меры:
- подтверждение диагноза и наличия вспышки;
- установление механизма передачи инфекции и выявление населения, подверженного повышенному риску инфицирования;
- улучшение санитарно-гигиенических условий и ликвидация фекального загрязнения пищевых продуктов и воды;
- ликвидация источника инфекции.
По статистике, гепатит С диагностирован у каждой тридцатой женщины в России. Часто женщина узнает о заболевании во время беременности, когда сдает необходимые анализы.
Прочитав данную статью, вы узнаете, можно ли рожать с гепатитом С, как болезнь влияет на ребенка и что делать, если у беременной женщины обнаружили эту инфекцию.
Пути заражения
Гепатит С является заболеванием печени вирусного типа. Как правило, данный вирус попадает в организм через кровь. Симптомы заражения гепатитом С не всегда очевидны, и вовремя незамеченная патология может перейти в хронический процесс.
Основные пути заражения:
- использование одних маникюрных ножниц, бритвенных станков и зубных щеток с носителем вируса;
- переливание крови (этот фактор теряет свою значимость в последние годы ввиду того, что кровь и плазма донора всегда проверяются на наличие вирусов);
- заражение плода при его прохождении по родовым путям;
- незащищенный половой акт с носителем вируса;
- рабочая деятельность, которая связана с кровью (к примеру, заражение при гемодиализе);
- использование шприца после зараженного человека;
- использование инфицированных инструментов для нанесения татуировок и пирсинга.
Данный тип вируса не может быть передан воздушно-капельным или контактно-бытовым путем.
Территориальное распределение
Вирус гепатита Е встречается повсеместно. Можно выделить два типа районов, для которых характерна своя эпидемиологическая картина:
- районы с ограниченными ресурсами и частыми случаями заражения питьевой воды;
- районы с безопасным питьевым водоснабжением.
Данное заболевание широко распространено в странах с низким и средним уровнем дохода и ограниченным доступом к базовым услугам в области водоснабжения, санитарии, гигиены и здравоохранения. В этих районах заболевание возникает в виде как вспышек, так и единичных случаев. Вспышки обычно являются следствием фекального загрязнения питьевой воды и могут затрагивать от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. Иногда вспышки гепатита Е развиваются в зонах конфликтов и чрезвычайных гуманитарных ситуаций, например, в районах военных действий, а также в лагерях беженцев или внутренне перемещенных лиц, где санитарно-бытовые условия и ситуация с водоснабжением являются особенно напряженными.
Как представляется, возникновение единичных случаев гепатита Е также связано с заражением воды, хотя и в меньших масштабах. В этих районах возбудителем заболевания чаще всего является генотип 1 вируса гепатита Е; заражение генотипом 2 наблюдается гораздо реже.
В районах с удовлетворительными санитарно-бытовыми условиями и водоснабжением гепатит Е встречается нечасто и проявляется только в виде единичных случаев. Большинство из них вызваны генотипом 3 животного происхождения, заражение которым обычно происходит в результате употребления в пищу не прошедшего необходимую термическую обработку мяса животных (включая печень, особенно свиную) и не связано с контаминацией воды или других пищевых продуктов.
Серологические признаки ранее перенесенной инфекции обнаруживаются среди населения в большинстве районов, при этом наиболее высокий уровень серопревалентности (доля лиц с положительным результатом серологического исследования на антитела к HEV) характерен для стран Азии и Африки. Тем не менее присутствие этих антител не указывает на наличие заболевания или повышенный риск его возникновения. Кроме того, целесообразность использования этих данных для оценки эпидемиологической обстановки может быть ограничена в связи с неоднородной и, как представляется, неоптимальной эффективностью имеющихся методов серологического исследования, а также вероятностью постепенного снижения количества антител у лиц, контактировавших с вирусом.
Передача инфекции
Основной путь передачи вируса гепатита Е – фекально-оральный, через зараженную питьевую воду. На долю этого механизма передачи приходится подавляющее большинство случаев заболевания. Факторы риска заражения гепатитом Е связаны с неудовлетворительными санитарно-бытовыми условиями, при которых вирус, выделяемый с калом инфицированных, попадает в систему питьевого водоснабжения.
Существуют другие пути передачи вируса, однако, как представляется, на их долю приходится намного меньшее число случаев заражения. К ним относятся:
- употребление в пищу не прошедшего достаточную термическую обработку мяса или мясопродуктов, полученных от зараженных животных (например, свиной печени);
- переливание зараженных продуктов крови;
- вертикальная передачу от беременной плоду.
Симптомы
Продолжительность инкубационного периода после попадания вируса гепатита Е в организм составляет в среднем 5-6 недель и колеблется в пределах от 2 до 10 недель. Период выделения вируса начинается за несколько дней до развития болезни и продолжается 3–4 недели.
В районах с высокой эндемичностью заболевания симптоматическое течение болезни чаще всего встречается среди людей в возрасте от 15 до 40 лет. В этих районах дети также могут заражаться гепатитом Е, однако у них инфекция, как правило, протекает либо бессимптомно, либо с легкими симптомами без желтухи, в связи с чем не диагностируется.
К типичным признакам и симптомам гепатита относятся:
- в начальном периоде отмечаются легкое повышение температуры тела, отсутствие аппетита (анорексия), тошнота и рвота в течение нескольких дней; у некоторых пациентов могут возникать боли в области живота, зуд (без поражения кожи), кожная сыпь или боли в суставах;
- желтушное окрашивание кожных покровов и склер, потемнение мочи и бледный стул;
- слегка увеличенная в размерах и чувствительная печень (гепатомегалия).
Эти симптомы, как правило, не отличаются от симптомов других болезней печени и обычно сохраняются в течение 1-6 недель.
В редких случаях острый гепатит Е может приобретать злокачественное течение и приводить к фульминантному гепатиту (острой печеночной недостаточности) с риском смертельного исхода. Чаще всего фульминантная форма гепатита Е развивается у женщин во время беременности. Беременные с гепатитом Е, особенно во втором и третьем триместрах беременности, подвержены повышенному риску разыития острой печеночной недостаточности, гибели плода и летального исхода. При заражении гепатитом Е в третьем триместре беременности летальность гепатита Е может достигать 20–25%.
Случаи хронического гепатита Е отмечены у лиц с ослабленным иммунитетом, особенно у реципиентов донорских органов, принимающих иммуносупрессивные препараты; в этих случаях возбудителем выступает вирус HEV 3 или 4 генотипа. Тем не менее хроническая форма гепатита Е остается редким явлением.
Распространенность гепатита В является наиболее высокой в Регионе Западной части Тихого океана ВОЗ и Африканском регионе ВОЗ, где инфицировано соответственно 6,2% и 6,1% взрослого населения. В регионах Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Европейском регионе ВОЗ инфицировано соответственно 3,3%, 2,0% и 1,6% населения. Наконец, в Регионе стран Америки ВОЗ этот показатель составляет 0,7%.
Коинфекция ВИЧ-HBV
Около 1% людей, живущих с HBV-инфекцией (2,7 миллиона человек) также инфицированы ВИЧ. При этом средняя распространенность HBV-инфекции среди ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%. С 2015 г. ВОЗ рекомендует назначать лечение всем пациентам, у которых диагностирована ВИЧ-инфекция, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в состав комбинированных курсов лечения, рекомендованных в качестве терапии первой линии при ВИЧ‑инфекции, также активен против HBV.
3. Айламазян Э. К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике,- Н. Новгород, 1995. 176 с.
7. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее. // Русский медицинский журнал. -2002. — т. 4.- №2. — С. 39-41.
8. Буеверов А. О. Современная терапия хронических гепатитов. // Русский медицинский журнал. 1997. т. 5. — №22. — С. 1442-1445.
13. З.Игнатова Т. М. Вирусные хронические заболевания печечи и беременность: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1990.-24 с.
17. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени у беременных. // Тер. архив. -2002.- №10. С. 55-59.
19. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Тер. Архив. 1998. — т. 70. — № 11.- С. 9-16.
20. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998.- №5. С.45-47.
23. Кузьмин В. Н. Акушерская тактика у беременных с вирусными инфекциями: Автореф. дис. . докт. мед. наук,- М., 2001, 46 с.
24. Кулаков В. И., Прошина И. В. Экстренное родоразрешение. Н. Новгород, НГМА, 1996.-274 с.
26. Майер К. -П. Гепатит и последствия гепатита. Москва, ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 423 с.
35. Паэглите И. Я. HBV-инфекция у беременных и новорожденных: Дисс. . канд. мед. наук.- Рига, 1991, 220 с.
37. Подымова С. Д., Буеверов А. О. Гепатит С: современные подходы к диагностике и лечению. // Рус. мед. жур. 1996. -№ 3(1).- С. 4-8.
40. Савельева Г.М., Алипов В. И., Вихляева Е. М. и др. Справочник по акушерству и гинекологии. Москва, Медицина, 1992.- 352 с.
41. Серов В. Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. Руководство по практическому акушерству. Москва, МИА, 1997.- 436 с.
42. Степанковская Г. К., Венцковский Б. М., Гордеева Г. Д. И авт. Неотложное акушерство. Киев, Здоровье, 1994.-210 с.
46. Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. JL Вирусные гепатиты у беременных.- Москва, Медицина, 1990.-207 с.
47. Чернуха Е. А. Родовой блок. Москва.-1999. — 533 с.
49. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. // Вирусные гепатиты. 2000. -№2 . — С. 3-4.
51. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. Москва. ГОЭТАР Медицина, 1999. с.373.
52. Широкова Е. Н. Современная терапия хронического гепатита С. // Русс, мед. журн. -2002. т. 10. — №16.- С. 694-696.
53. Ющук Н.Д., Кузьмин В.Н. Вирусный гепатит С и беременность. // Терапевтический архив. -2000. №10.- С. 46-49.
54. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. Хронические вирусные гепатиты. // Практикующий врач.- 2000.- №17.-С.11-16.
64. Alter H. J. To С or not to C: There are the question. // Blood. 1995. — Vol. 85. -№7.-P. 1681-1695.
66. Alter M.J. Transmission of hepatitis С virus- Route, dose, and titer. // N. Engl. J. Med. -1994.- №330.-P. 784.
78. Burns D.N., Mincoff H. Hepatitis C: screening in pregnancy. // Obstet. Gynecol.-1999, Dec.-Vol.94.-№6.-P. 1044-1048.
80. Chang M.N. Mother-to- infant transmission of hepatitis С virus. // Clin. Invest. Med.-1996, Oct. -Vol.l9.-№5.-P. 368-372.
90. Cosserat J. et al. Immunological disorders in С virus chronic hepatitis. // Nephrol. Dial. Transplant.- 1996. Vol.11.- P. 31-36.
92. Di Biscegli A.M. Hepatitis C. //Lancet.-l 998.-№351.- P. 351-355.
103. Farrel G.C. Therapy of hepatitis C: interferon alfa-n 1 trials. // Hepatology.-1997.-Vol.26.-№.l.-P. 96-100.
107. Galli M. Viruses and cryoglobulinemia. // Clin. exp. Rheum.-1995.- Vol. 13.-P. 63-70.
115. Goodman Z.D., Ishak K.G. Histopathology of hepatitis С virus infection. // Semin. Liver Dis.- 1995,- №15.-P.70-81.
117. Gretch D.R. Diagnostic tests for hepatitis C. // Hepatology.-1997.-v.26.-№.l.-P.43-47.
126. Inchauspe G. Protection and defence mechanisms in HCV infection. // Nehrol. Dial. Transpl.- 1996.-V. 11.- P.6-8.
137. Koda Т., M. Yonaha, A. Hayashi, K. Ishikawa. Передача гепатита С среди супругов. //J. Gastroenterol. Hepatol.-1996.-№ 11.-P. 1001-1005.
147. Lam J.P.H. Infrequent vertical transmission of hepatitis С virus. // J. Infect. Dis.-1993.-№167.-P.572.
149. Lau J.Y.N. Hepatitis С virus: From epidemiology and molecular virology to immunobiology. // J. Hepatol.-1994.- Vol.20.- P.760-762
151. Lee W.M. Therapy of hepatitis C: interferon alfa-2a treals. // Hepatology.-1997.- Vol.26.-№l .-P.89-95.
157. Lok A.S.F., Gunaratnam N.T. Diagnosis of hepatitis C. // Hepatology.-1997-Vol.26.-P.48-56.
159. Major M. E., Feinstone S.M. The molecular virology of hepatitis C. // Hepatology.-1997.-. Vol.25.-P.1527-1538.
165. Michielsen P.P., Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy. // J. Gastroenterol. Belg.-1999.- V.62.-№l.-P. 21-29.
173. Ohto H. Et al. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants. // N. Engl. J .Med.-1994.-№ 330.-P.744.
185. Reinus J., Lelkin E., Alter H. et al. Vertical transmission of hepatitis
186. С virus. // Gastroenterology.-1991.-№5.-P.788-789.
189. Riely C. A. Liver disease in pregnant patient. // Am. J. Gastroenterol.-1999.-№ 94.-P. 1728-1732.
193. Ruiz-Moreno M., Leal-Orozco A., Millan A. Hepatitis С virus infection in children. //J. Hepatol.-1999.- Vol. 31.-№ l.-P. 124-129.
203. Simmonds P. Variability of hepatitis С virus. // J. Hepatol.-1995.-Vol.21.-№ 2.-P. 570-583.
208. Terrault N., Wright T. Interferon and hepatitis С virus infection. // N.Engl. J. Med.-1995.-№ 332.-P.1509.
217. Wejstal R. Immune-mediated liver damage in chronic hepatitis C. // Scand. J. Gastroenterol.-1995.-V.30.-№70.-P. 609-614.
220. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis С virus. // J. Viral Hepatitis.- 1996.-V.3.-№1.-P. 3-11.