УДК 616.36: 613.63
© В. А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина, 2011
В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА И СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Федеральное государственное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, г. Уфа
В обзоре рассмотрены особенности повреждающего действия ксенобиотиков на печень. Охарактеризованы причины, лежащие в основе высокой чувствительности органа к химическим соединениям, механизмы токсического повреждения гепатоцитов, роль окислительного стресса и его ведущего звена перекисного окисления липидов в токсогенезе. Изложены перспективные направления фармакологической коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков.
Ключевые слова: печень, ксенобиотики, гепатотоксическое действие, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, алкогольное поражение печени, фармакологическая коррекция.
V.A. Myshkin, A.B. Bakirov, E.F. Repina HEPATOTOXIC SUBSTANCES AND CONTEMPORARY TRENDS OF HEPATOTOXIC EFFECTS CORRECTION
К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и животных и способным вызвать поражения печени, относятся производственные токсиканты, медикаментозные средства, всего более 40 групп химических веществ . К ним относятся также природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами; минералы, продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности. Поражение печени могут вызывать свыше 290 различных лекарственных препаратов . Это средства для наркоза, психотропные, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, антидиабетические препараты, противотуберкулезные, диуретики, антикоагулянты прямого действия, антиконвульсанты, противоопухолевые, сердечно-сосудистые средства и другие (табл. 1.).
Однако лишь некоторые химические
вещества, к которым порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт прежде всего поступают в печень — это первый орган, стоящий на пути ксенобиотиков. Во-вторых, печень — это основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. При этом биотрансформация ксенобиотика сопряжена нередко с образованием высокореакционных промежуточных продуктов и инициацией свободнорадикальных процессов, что может привести к повреждению органа. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепато-токсикантов, можно отнести к одному из двух типов: цитотоксические (некроз, стеатоз, кан-
церогенез) и холестатические (нарушение секреции желчи, развитие желтухи).
По мнению Е.А. Лужникова и соавторов , следует различать два основных патологических механизма токсических повреждений печени: специфический и неспецифический. При поражениях специфического характера основное значение имеет непосредственный контакт токсического вещества с паренхимой печени и ее повреждение (т.е. действия яда на печеночную клетку, ее эндоплаз-матический ретикулум с дезорганизацией внутриклеточного метаболизма). Неспецифическое токсическое повреждение печени развивается вторично, как следствие патологических изменений в организме, вызванных острым отравлением.
В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы :
^ повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;
^ повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;
^ дизагрегация рибосом и эндоплазматиче-ского ретикулума;
^ нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
^ блок или задержка выделения из гепатоцитов собственных метаболитов.
В связи с потреблением наркотиков и различных токсичных веществ, особенно лицами молодого возраста, возник новый вид патологии — печень наркоманов. В ряде случаев именно состояние печени во многом определяет картину абстинентного синдрома и клиническую картину у этого контингента больных в период длительного воздержания от употребления наркотических и токсических препаратов.
Разновидностью химического поражения печени является острый алкогольный гепатит, вызываемый этиловым спиртом и другими алкогольными напитками. За последнее время более детально вскрыты механизмы повреждения печени при алкоголизме. Прямого токсического действия алкоголя на печень не установлено. Алкоголь повреждает печень через метаболические нарушения, связанные с его окислением. Подвергаясь окислению в микросомах клеток печени с помощью цитохрома Р-450, алкоголь способствует развитию селективного перивенулярного повреждения.
Индукция алкоголем микросомальных ферментов приводит к уменьшению содержания витамина А и в свою очередь увеличивает
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
вредное действие алкоголя, поскольку повышается образование ацетальдегида из этанола, накапливаются продукты распада белков, снижается содержание глутатиона, развиваются токсические условия с участием свободных радикалов и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Алкогольное поражение печени проявляется наиболее часто в форме стеатоза печени, реже — в форме алкогольного гепатита или цирроза печени и, наконец, как сочетание цирроза печени и алкогольного гепатита .
В многочисленных случаях химические поражения печени представляют собой осложнение фармакотерапии. Лекарственные поражения печени могут возникать в результате следующих причин:
1) действия на гепатоциты немодифи-цированной молекулы лекарственного средства (обычно липофильной природы);
2) влияния на гепатоциты активных метаболитов — продуктов биотрансформации лекарственных препаратов — обусловлены микросомальными монооксигеназами;
3) возникновения аллергической реакции на введение лекарственного препарата. Недостаточно исследован онтогенетический аспект данной проблемы .
В то же время медикаментозная коррекция у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих сниженные функциональные резервы печени, связана со значительными трудностями и ограничениями. К этой категории относятся прежде всего больные, перенесшие инфекционные гепатиты, злоупотребляющие алкоголем, а также лица со злокачественными новообразованиями, подлежащими массированной фармако- и химиотерапии. Особую группу составляют лица, длительное время проработавшие в условиях вредного химического производства .
На модели частичной гепатэктомии недавно установлено, что в условиях поражения печени тетрахлорметаном некоторые лекарственные средства активизируют регенераторный потенциал «старых» донорских гепатоцитов. Механизмы защитно-восстановительных процессов в этом случае требуют дальнейшего изучения .
Получившая в геронтологии признание концепция свободнорадикальных механизмов старения и повреждения клетки предполагает, что свободные радикалы, несомненно, могут играть важную роль в патогенезе химического поражения печени в стареющем организме, а антиоксиданты являются средствами патогенетического лечения. Известно, что гепато-
протекторное действие многих лекарственных средств, применявшихся ранее эмпирически, впоследствии было объяснено обнаруженными у них антиоксидантными свойствами .
Таблица 1.
Вещества, обладающие гепатотоксичностью
1. Производственные токсиканты__________________________________
Алифатические углеводороды: гептан______________________________
Алкоголи: амиловый спирт,этиловый спирт, этиленхлоргидрин,
гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные_______________
Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид,
тиоловый эфир___________________________________________________
Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изоприл-
ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат, этил-салицилат_______________
Алифатические галогенированные углеводороды: четыреххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан,
винилхлорид_____________________________________________________
Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид___________
Алифатические амины: этиноламин, этилендиамин___________________
Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил____________________
Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол,
толуол, ксилол__________________________________________________
Фенол и его производные: фенол, крезол__________________________
Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид,
хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные
бифенилы________________________________________________________
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидан, 4-
диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис (2-хлоранилин)____________
Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, никриновая кислота,
нитрометин, тринитротолуол, 2-нитропропан_______________________
Другие нитросоединения: диметилнитрозалин, диметилформамид, этиддиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацета-
мид_____________________________________________________________
Различные органические соединения: в-пропиолактон, сероуглерод,
диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид__________
Галогены: бром__________________________________________________
Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ___________________
2. Природные соединения_________________________________________
Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин,
сафрол, танниновая кислота______________________________________
Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стериг-
матоцистины, аманитин, фаллоидин и др.__________________________
Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины________________________________
3. Медикаментозные средства_____________________________________
Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофу-
раны, сульфопиламидные препараты и др.__________________________
Фунгициды: гризеофульфин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.
Протозооциды: эметин, метронидазол и др.________________________
Противотуберкулезные средства: циклосерин, изониазид, рифампи-
цин, в-аминосалициловая кислота_________________________________
Противовирусные средства: циторабин, видарабин__________________
Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные
препараты_______________________________________________________
Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан__________________________________________________________
Антиконвульсанты: фенитопы, фенобарбитал, метадион______________
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салицилаты, индометацин, фенилбутазон, ибупро-
фен_____________________________________________________________
антиангиальные средства и др.___________________________________
Противоопухолевые препараты_____________________________________
Разные: колхицин, аллопуринол, циметадин, дисульфирам, витамин А, пеницилламин и др.______________________________________________
Другим патогенетическим механизмом химического поражения печени является ишемия , которая в свою очередь может усиливать процессы свободнорадикального
окисления в мембранах гепатоцитов . Это определило перспективу применения для защиты печени препаратов метаболического действия, сочетающих антиоксидантную и противогипоксическую активность. К числу подобных средств, положительно зарекомендовавших себя в клинике, относятся препараты, содержащие янтарную кислоту .
Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров . В случае одномоментного поступления в организм большой дозы ксенобиотика указанные биохимические нарушения приводят к полной дезорганизации ультраструктуры и гибели гепатоцита, что проявляется развитием синдрома острой печеночной недостаточности.
Существуют многочисленные данные, свидетельствующие об интенсивном образовании в печени свободных радикалов, активных форм кислорода и перекисей липидов при действии на организм человека и животных различных ксенобиотиков. Не случайно в обзорах, посвященных актуальным разделам токсикологии, указывается, что характерной чертой исследований в этой области является пристальное внимание к проблемам перокси-дации , окислительного стресса и его роли в повреждении печени .
Интерес к ПОЛ как к одному из важнейших механизмов повреждения ткани печени, проявившийся валом научных публикаций в 70-е — начале 80-х годов минувшего века, в последующее десятилетие значительно ослабел. Внимание исследователей было переключено на изучение этиологических факторов гепатитов, клеточных и гуморальных иммунных реакций, взаимодействие провоспали-тельных и противовоспалительных цитоки-нов. Современный ренессанс изучения ПОЛ вполне закономерен и обусловлен совокупностью нескольких причин : во-первых, накоплен значительный фактический материал по взаимоотношениям окислительного стресса, продукции цитокинов, программированной гибели клеток и фиброгенеза, которые однотипны для многих болезней печени раз-
личной этиологии; во-вторых, достигнут значительный прогресс в понимании сути патогенеза алкогольного поражения печени и неалкогольного стеатогепатита — нозологических форм, при которых ПОЛ принадлежит одна из ведущих ролей.
В наибольшей степени усиление ПОЛ свойственно для так называемых ядов — прооксидантов (озон, оксиды азота, органические перекиси), а также при действии этанола, бензола, толуола, стирола, ксилола, эпихлоргид-рина , гидрозина и его производных , нитрофурана, бенз(а)пирена, параквата, адриамицина, аллоксана. Внутрижелудочное введение животным хлористого никеля, ртути вызывает дозозависимое увеличение ПОЛ в печени, а также в почках, легких. Активация ПОЛ по уровню малонового диальдегида в печени крыс выявлена также при внутрижелу-дочном введении молибдена, меди и марганца .
Таким образом, явления окислительного стресса регистрируются не только при действии типичных прооксидантов, но и при отравлении самыми различными химическими веществами.
Можно выделить несколько перспективных направлений фармакологической кор -рекции химически индуцированных повреждений печени (табл. 2).
Практически при любом поражении печени токсико-химической этиологии или заболевании иной природы имеет место повреждение мембран гепатоцитов. Поэтому рациональным является применение средств восстанавливающих (6.1.) и стабилизирующих (6.2.) функции клеточных мембран. Многие современные препараты содержат в своем составе «эссенциальные» фосфолипиды, которые, как правило, представля-ют собой фракцию из молекул фосфатидилхолина .
С целью повышения детоксицирующих свойств печени в последние годы разрабатываются фармакологические регуляторы моно-оксигеназной ферментной системы (МОС), ключевым звеном которой является суперсемейство гем-тиолатных ферментов — цитохро-мов Р-450 (Р450), осуществляющих катаболизм эндогенных биологически активных веществ и ксенобиотиков. Хотя объем информации о влиянии ксенобиотиков на активность МОС стремительно растет, однако до настоящего времени нет отдельного фармакологического класса индукторов монооксигеназ. Все известные корректоры МОС — вещества широкого спектра действия, внутри которых активация Р450 не является ведущей, а высокая
токсичность и ряд серьезных побочных эффектов затрудняют их применение.
Таблица 2
Направления и средства фармакологической коррекции гепато-токсического действия ксенобиотиков
По нашим данным, эффективные средства фармакологической коррекции гепатоток-сического действия ксенобиотиков могут быть найдены на основе малотоксичных ингибиторов свободнорадикальных реакций со стимулирующим действием на систему энергогенеза. Среди производных пиримидина (ПП) высоким гепатозащитным эффектом обладает препарат оксиметилурацил его ближайшие аналоги, а также некоторые комплексные соединения сукцината и ПП с высокой антира-дикальной и антиоксидантной активностью. Полученные экспериментальные данные позволяют предположить, что такие фармакологические средства могут представлять определенный интерес у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих сниженные функциональные резервы печени, больных, перенесших инфекционные гепатиты, злоупотребляющих алкоголем, подлежащих массированной фармакотерапии и особенно у лиц, длительное время проработавших в условиях вредного химического производства.
Другой класс перспективных гепатоза-щитных препаратов — производные бензими-дазола. Высокой гепатопротекторной активностью обладает тиетанилтиопроизводное -тиетазол . Препараты способные влиять на разобщение процессов окисления и фосфори-лирования на сегодняшний день находятся в стадии разработки. Возможно, подобными свойствами могут обладать некоторые производные бензимидазола, убихинон, некоторые дипептиды.
Восстановление функционирования ферментов цикла Кребса и тканевого дыхания может быть достигнуто с использованием препаратов, содержащих субстраты окисления, или препараты их содержащие (типа мек-сидола; по нашим данным, сукцинатпирими-
диновые комплексы). Стимуляция анаэробного пути тканевого дыхания в условиях алкогольного отравления установлена у метиленового синего, который, являясь акцептором, присоединяет к себе два атома водорода, образующихся в процессе окисления субстратов, что способствует восстановлению тканевого дыхания, повышению активности дегидрогеназ и стимуляции дальнейшего окисления субстратов.
Высокая госпитальная летальность при интоксикации алкоголем и его суррогатами, особенно у больных с патологией печени, свидетельствует о необходимости изучения молекулярно-патологических нарушений в гепатоцитах при данных формах нозологий. В то же время достигнуты существенные успехи в расшифровке основных звеньев патогенеза острой алкогольной интоксикации и определении путей их фармакологической коррекции (табл.2., п.п. 3, 4, 5).
В настоящее время медикаментозная терапия может существенно влиять на гепато-токсическое действие ксенобиотиков:
1) повышать детоксицирующие свойства печени за счет модулирующего эффекта на МОС;
2) снизить уровень ПОЛ;
3) стабилизировать мембраны гепатоцитов;
4) блокировать активность мезенхимальновоспалительных реакций;
5) позитивно влиять на энергетическое обеспечение гепатоцита.
Большое значение имеет успешное лечение острой алкогольной интоксикации. Перспективным является поиск новых гепато-защитных препаратов на основе изучения механизмов гепатотоксического действия ксенобиотиков с учетом влияния преморбидных факторов (прежде всего различных видов стресса, гипоксии, нарушений некоторых видов обмена).
Сведения об авторах статьи:
Мышкин Владимир Александрович — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела токсикологии ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора, тел. 8 (347) 254-32-77
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдуллаев, Н.Х. Печень при интоксикации гепатропными ядами /Н.Х. Абдуллаев, Х.Я. Каримов.- Ташкент: Медицина, 1989.96с.
5. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия /С.Н. Голиков, Н.В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. — М.: Медицина, 1986. —
279с.
7. Губский, Ю.И. Коррекция химического поражения печени /Ю.И. Губский. — Киев: Здоровья, 1989. — 166с.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
14. Куценко, С.А. Основы токсикологии: научно-методическое издание /С.А. Куценко. — СПб.: Фолиант, 2004. — 720с.
15. Логинов, А.С. Передовые рубежи гепатологии /А.С. Логинов //Терапевтический архив. — 1994. — С. 3-6.
16. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей /Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. — М.: Медицина, 2000. — 434с.
19. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии /Л.Д. Лукьянова //Вестник РАМН. — 2000. — № 9. — С. 3-12.
21. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. 4.1. /М.Д. Машковский. — М.: Наука, 1993. — 485с.
23. Никитина, И.Л. Поиск и фармакология новых индукторов монооксидазной системы — производных азолов: автореф. дисс. … д-
ра мед. наук. — Волгоград, 2004. — 44с.
27. Реутов А.А. Возрастные особенности репаративной регенерации печени при трансплантации гепатоцитов и действии метаболически активных факторов: дисс. канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2004. — 134 с.
31. Скакун, Н.П. Поражение печени четыреххлористым углеродом /Н.П. Скакун. — М.: НИИТЭХИМ, 1989. — 106с.
33. Тиунов, Л.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации /Л.А. Тиунов, В.А. Иванова //Вестник АМН СССР. — 1988. — № 1. — С. 62-69.
34. Тиунов, Л. А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты /Л.А. Тиунов //Вестник РАМН. — 1995. — № 3. — С. 9-13.
35. Турпаев, К. Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов /К.Т. Турпаев //Биохимия. — 2002. — Т 61. — С. 339-352.
38. Kappus, H. Oxidative stuss in chemical toxicity /H. Kappus //Arch. Toxicol. — 1987. — V. 60. — N 1-3. — P 144-149.
УДК 616.155.392(07)
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
© С.В. Плотникова, Г.Ш. Сафуанова, 2011
С.В. Плотникова, Г.Ш. Сафуанова ЦИТОКИНЫ И МОЛЕКУЛЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ КАК МАРКЕРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа
В обзоре приводятся сведения о роли системного воспаления и его маркерах (интерлейкинах, молекулах межклеточной адгезии) как факторах риска развития осложнений при остром лейкозе, определения функциональной состоятельности
Беременность и печень
Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.
В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.
Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).
Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.
При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит . Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме .
При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза .
Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.
Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.
При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.
Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% .
HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.
Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.
HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.
В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.
Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как «микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.
Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.
Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов .
Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.
Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.
При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение .
Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано .
При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение .
Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.
НПВС как потенциально гепатотоксичные препараты
Как видно из данных таблицы 2, большинство препаратов, обладающих высоким потенциалом развития гепатотоксичности, применяются по жизненным показаниям в специализированных стационарах, а значит, имеется возможность контролировать функцию печени в динамике. Из общей массы лекарственных средств особенно выделяются некоторые НПВС. Они назначаются достаточно широко. Более того, большинство препаратов из этой группы можно приобрести в аптеках без рецепта. Как следствие, пациенты могут прибегать к «понравившемуся» препарату так часто, как они сами посчитают нужным, даже в отсутствие веских причин. Многие больные рекомендуют их своим друзьям и близким, ставя во главу угла эффективность препарата, а не его безопасность. Особенно тщательно лечащим врачам следует осуществлять подбор НПВС в следующих ситуациях:
- ревматологические и неврологические больные (риск повышается параллельно с длительностью приема);
- ортопедическая и стоматологическая практика (высокая интенсивность боли, комбинированная или высокодозовая терапия);
- пациенты, злоупотребляющие алкоголем (ожидаемо повышение риска развития печеночной недостаточности);
- полиморбидные пациенты (риск формирования лекарственных взаимодействий);
- сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (необходимо учитывать параллельный прием аспирина в малых дозах; ограниченное применение препаратов из класса коксибов2 ввиду повышения риска развития инфаркта миокарда).
В настоящем обзоре рассмотрим имеющиеся на отечественном рынке3 препараты из группы НПВС, характеризующиеся наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций (табл. 3) . Сулиндак (Клинорил). Используется в современной клинической практике достаточно редко, во многом именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций. Сулиндак конкурентно ингибирует каналикулярный транспорт солей желчных кислот, что служит основой для развития холестатического поражения печени .
Парацетамол (Ацетаминофен). По статистике, этот препарат – один из лидеров по числу случаев гепатотоксичности и нефротоксичности. Только в США применение парацетамола приводит к развитию 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год. Большинство из них связаны с передозировками, длительным бесконтрольным приемом и взаимодействием с алкоголем, причем в последнем случае нередки случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении в дозах менее 4 г в сутки .
Следует отметить, что парацетамол наиболее опасен при применении у лиц с алкоголизмом ввиду высокой активности системы цитохрома Р450 и нуклеофильных протеинов гепатоцитов, которые и приводят к образованию токсичных метаболитов. В то же время при применении у детей препарат практически безопасен, ввиду преимущественного метаболизма путем глюкуронирования, не приводящего к образованию токсических метаболитов .
Нимесулид (Найз, Нимулид, Нимесил). Этот препарат, относящийся к группе преимущественных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), требует особого освещения. В свое время на препараты из класса ингибиторов ЦОГ-2, действие которых должно быть ограничено очагом воспаления, возлагались большие надежды, которые во многом оказались оправданы. Применение селективных НПВС действительно снижало риск развития побочных эффектов, в первую очередь – нежелательное влияние на ЖКТ. Но вскоре во многих клинических исследованиях было обнаружено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) способны вызывать серьезные сердечно-сосудистые осложнения , после чего большинство из них были спешно отозваны с рынка (рофекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб), а в отношении оставшихся рекомендуется определенная клиническая настороженность (например, Аркоксиа). После громкой истории с «жесткими» коксибами интерес врачей и пациентов переключился на «мягкие» ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид и оксикамы (Мовалис), которые хорошо зарекомендовали себя с позиции кардиологической безопасности.
Нимесулид обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, которая определяется не только ингибированием ЦОГ, но и снижением продукции цитокинов . Антипиретическое действие нимесулида отличается от такового других ингибиторов ЦОГ. Оно определяется не только снижением синтеза простагландинов, но и ингибированием активации нейтрофилов, в том числе вызванной их адгезией. Помимо того, нимесулид снижает продукцию свободных радикалов и активацию лизосомальных ферментов .
Разработанный в США, но так и не зарегистрированный там в качестве лекарства, нимесулид завоевал большую популярность в Европе . Это обстоятельство объясняется его высокой эффективностью в отношении контроля болевого синдрома даже у сложных пациентов, в том числе перенесших травмы, с тяжелым остеоартрозом и зубной болью. При этом риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой органов ЖКТ на фоне приема нимесулида представлялся даже более низким, чем при применении таких высокоселектиных ингибиторов ЦОГ- 2, как целекоксиб и рофекоксиб . Благодаря тому что многие врачи (особенно ортопеды, хирурги и стоматологи) в Италии и Португалии начали назначать нимесулид практически всем пациентам с выраженным болевым синдромом, в начале XXI века в этих странах нимесулид вышел на первое место по продажам среди НПВС .
Однако постепенно отношение к нимесулиду в странах Европы стало меняться, и причиной тому послужили сообщения о развитии на фоне его применения гепатотоксических реакций, включая фульминантную печеночную недостаточность. При этом гепатотоксические реакции, связанные с приемом нимесулида, протекают особенно тяжело и в ряде случаев заканчиваются фатальным исходом , даже при лечении с использованием исключительно эффективных методов, таких как молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система (MARS) .
По всей видимости, из всех НПВС, присутствующих на отечественном рынке, нимесулид является наиболее гепатотоксичным препаратом. Согласно исследованию, проведенному в Финляндии, побочные эффекты на фоне приема нимесулида возникали в сто раз чаще, чем при применении других НПВС . В Испании было зарегистрировано около десяти случаев гепатотоксичности в расчете на каждый миллион проданных пакетиков нимесулида . Повреждение печени при применении нимесулида развивается, как правило, спустя 1–4 месяца после начала приема, однако имеют место и отсроченные до 8–14 месяцев гепатотоксические реакции . Острая печеночная недостаточность может сопровождаться тяжелой гемолитической анемией , а также почечной недостаточностью .
На сегодняшний день механизм поражения печени на фоне применения нимесулида не вполне ясен. Основными факторами, ассоциированными с развитием гепатотоксических реакций, представляются возраст пациентов , а также пол (женский) . Морфологически нимесулидиндуцированное повреждение печени проявляется в виде мостовидного и центролобулярного некроза , в ряде случаев может наблюдаться и холестатическое повреждение печени . Восстановление протекает длительно, в ряде случаев до 16 месяцев . Нередко единственным эффективным методом лечения нимесулид-индуцированной фульминантной печеночной недостаточности служит трансплантация печени . Именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций была аннулирована регистрация нимесулида в Финляндии (2002) и в Испании, при этом было инициировано специальное расследование надзорными инстанциями.
В сентябре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) выпустило специальное постановление относительно гепатотоксичности нимесулида, в котором подчеркивалось, что период применения нимесулида не может превышать 15 дней, а все пачки нимесулида, содержащие более 30 доз препарата, должны быть отозваны с рынка в связи с высоким риском поражения печени . В США же, благодаря активной позиции FDA, как уже упоминалось выше, препарат так и не был зарегистрирован. Этому примеру последовали регуляторные органы ряда других стран (Канада, Австралия, Великобритания, Новая Зеландия).
Кроме того, были поставлены и вопросы относительно безопасности нимесулида для органов желудочно-кишечного тракта. Появились сообщения о том, что на фоне его длительного приема могут развиваться множественные перфорации тонкой и толстой кишки . Возможным объяснением могут служить топическое действие нимесулида на стенку кишки ввиду его недостаточной растворимости. Некоторые авторы считают, что ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом в поврежденной слизистой оболочке кишки может замедлять заживление эрозий и впоследствии потенцировать перфорации и пенетрации язв . Другими побочными эффектами нимесулида были тяжелые кожные реакции (в том числе острые экзантематозные пустулезные высыпания , эритематозно-сквамозные элементы ), а также эозинофильные инфильтраты в легких ).
Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Сулайманова, Гульнара Владимировна, 2005 год
5. Алексятян, А.А. Макролиды / А.А. Алексятян. — М.: Диалог. МГУ, 2000. — С. 108.
7. Анохин, Б.М. Лечение при гепатозе собак / Б.М. Анохин, В.А. Каршунина, А.Б. Анохин // Ветеринария. 1999. — № 2. — С. 43-44.
8. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1975.-326 с.
11. Н.Бабак, О. Я. Хронические гепатиты / О.Я. Бабак. — М.: Медицина, 1999. — С. 175-187.
13. Байматов, В.Н. Влияние карсила и оксиметилурацила на функцию печени / В.Н. Байматов, Е.С. Волкова / Ветеринария. — 1996. — № 4. — С. 49.
15. Байматов, В.Н. Лекарственная болезнь и механизм ее проявления / В.Н. Байматов. — Уфа, 1997. — 25 с.
17. Барабой, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабой // Успехи соврем, биол. 1991. — Т. 111.- № 6. — С. 923-931.
18. Барлерин, Л. Лечение гепатоза у собак / Л. Барлерин // Ветеринар. 1998. — №4.-С. 14-15.
19. Барр, Ф. Ультразвуковая диагностика заболеваний собак и кошек / Ф. Барр. — М.: Медицина, 1999. 65 с.
21. Белов, А.Д., Болезни собак / А.Д. Белов, Е.П. Данилов, И.И. Дукур и др. -М.: Колос, 1992.-368с.
22. Бене, Ф. Выбор антгельминтных средств при гельминтозе у плотоядных / Ф. Бене // Ветеринар. 1999 — № 5-6. — С.4-8.
24. Бикхардт, К. Клиническая ветеринарная патофизиология / пер. с нем. В. Пулинец / К. Бикхардт // М.: Аквариум ЛДТ. 2001. — 400 с.
25. Блюгер, А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий // Рига: Звайгзне, 1984. 405с.
26. Болдырев, А.А. Введение в биохимию мембран / А.А. Болдырев. М.: Наука, 1986.- 112 с.
28. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов // РМЖ -2001.-Т. 9. — № 13-14.
32. Вейн, Е. Секреты неотложной ветеринарной помощи / Е. Вейн. — Спб.: Издательство «Невский диалект», 2000. С. 406-409.
42. Гарнье, Ф. Методы биохимической оценки печени у собак / Ф. Гарнье // Ветеринар, 1999. № 3-4. — С. 26-27.
44. Гичев, Ю.П. Значение микронутридиентов в лечении острых и хронических диффузных заболеваний печени / Ю.П. Гичев. Новосибирск, 1999. — 73 с.
45. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Трунов. — Л.: Медицина, 1986 — 280 с.
46. Головенко, Н.Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах / Н.Я. Головенко. — Киев: Наукова думка, 1981— 219 с.
48. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко // Фармация. 1990. — № 3. — С. 75-78.
52. Губский Ю.Н. Коррекция химического поражения печени / Ю.Н. Губский. — Киев: Здоровье, 1989. С. 59.
56. Демьяненко, С.М. Лекарственные гепатиты / С.М. Демьяненко. — М.: Медицина, 1998.-С.58.
62. Дюкс, М.Н.Г. Побочное действие лекарственных веществ / М.Н.Г. Дюкс. — М.: Медицина, 1983. 560с.
64. Есипенко Б.Е. Ионные механизмы желчеотделения / Б.Е. Есипенко, Л.И. Жалило, Л.И. Костромина, О. Синельник. Киев, 1983. — 168 с.
66. Жуленко, В.Н. Ветеринарная токсикология / В.Н. Жуленко, М.И. Рабинович, Г.А. Таланов / Под ред. В.Н. Жуленко. М.: Колос, 2001. — 384 с.
67. Журавлева, Т.Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Т. Б. Журавлева, Р. А. Прочуханов. — М.: Медицина, 1978. 244 с.
73. Катард, Ж.П. Заболевания печени у собак и кошек / Ж.П. Катард // Ветеринар. 1999. -№ 1. — С. 14-16.
82. Крыжановский, Г.Н. Дистрофический процесс: некоторые аспекты проблемы / Г.Н. Крыжановский // Арх. патологии. — 1974 —№ 5. — С. 3-12.
87. Куркин, В.А. Средство «Силибохол» для лечения гепатитов и способ его получения // Пат. РФ, А 61 К 35-78. Бюл. №29. 1999.
88. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.
91. Липин, А.В. Гомеопатические гепатопротекторы / А.В. Липин // Ветеринарный консультант. — 2001. — № 18. — С. 5-6.
92. Логинов, А.С. Влияние алкоголя на органы пищеваренияи / А.С. Логинов // Терапевт, арх. 1987. -№ 2. -С. 3-7.
94. Логинов, А.С. Хронические гепатиты и циррозы печени /А.С. Логинов, Ю.Е. Блок. М.: Медицина, 1987 — С. 165.
95. Лопаткина, Т. Лекарственные поражения печени / Т. Лопаткина, Э. Бурневич // Врач. 2003. — № 12. — С. 18-20.
97. Лукьянова, Л.Д. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства / Л.Д. Лукьянова. М.: Наука, 1985. — 272с.
99. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — М.: Медицина, 1993. Том 1. — С. 610-611.
100. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. — 2002. — № 6. — С. 58.
101. Михайлов, И.Б. / Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. — Спб.: Фолиант, 1998. 496 с.
102. Мошкин, Е.А. Острые отравления техническими жидкостями / Е.А. Мошкин. Л.: Наука, 1980. — С. 76.
106. Ниманд, Х.Г. Болезни собак / . Х.Г. Ниманд, П.Ф. Сутер. — М.: «Аквариум», 1998.-С. 562.
107. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый // СПб.: ООО «ФАРМИндекс», 2002. Вып. 3. — С. 33-58.
108. Османов, А.Р. Лекарственные поражения печени у животных / А.Р. Османов. — Махачкала: Даг. кн. изд-во, 1982. — 132 с.
110. Подымова, С. Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. — Москва: Медицина, 1998.-С. 246-264.
111. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени / Т.Е. Полунина / Лечащий врач. 2005 — № 3. — С. 119-121.
112. Полунина, Т.Е. Острые лекарственные гепатиты / Т.Е. Полунина // Тер. Арх. 1988. — № 2. — С.87-89.
117. Рысс, Е.С. Практическая гастроэнтерология / Е.С. Рысс, Б.И. Шулутко. — Спб.: Ренкор, 1998. 336с.
125. Серов, В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапиш. М.: Медицина, 1989. — 336 с.
134. Старченков, С.В. Болезни кошек и собак: Учебное пособие. — Спб.: Издательство «Лань». — 2001. — 560 с.
135. Старченков, С.В. Болезни мелких животных / С.В. Старченков. — СПб, изд.-во, 1999. 129 с.
137. Струков, А.И. Общая патология человека/ А.И. Струков, В.В. Серов, Д.С. Саркисов. — М.: Медицина, 1982. — 656 с.
139. Тареев, Е.М. Ятрогенные (лекарственные и другие) поражения печени / Е.М. Тареев, М.Е. Семендяева, А.С. Мухин. 1993. — С. 154-175.
142. Турова, А.Д. Лекарственные растения и их применение / А.Д. Турова, Э.Н. Сапожникова. — М.: Медицина, 1984. — 304 с.
145. Уколова, М.В. Гепатопатии собак: этиология, патогенез, диагностика, терапия / М.В. Уколова // Ветеринарная клиника. — 2002. №5. (б)
146. Уша, Б.В. Болезни печени собак / Б.В. Уша, И.М. Беляков. М.: — 2002. — 36 с.
150. Хоре, А. Молекулярные основы патогенеза болезней: Пер. с польск /А. Хоре. М., 1982.-452 с.
151. Чекман, И.С. Цитохром Р-450: Воздействие лекарств и ядов / И.С. Чекман, А.И. Гриневич // Фармакол. и токсикол. — 1984. № 1. — С. 119-123.
153. Чиркин, А.А. Метаболическая терапия препаратами солянки холмовой / А.А. Чиркин, Е.О. Данченко, Н.К. Луняк. — М.: Фитос, 1999. — 45 с.
154. Чучалин, А.Г. Терапия: пер. с англ. / Гл. ред. А.Г. Чучалин М.: ГЭОТАР Медицина, 1997.-С. 1026.
157. Шулутко, Б.И. Болезни печени и почек / Б.И. Шулутко. СПб.: Ренкор, 1999.-480 с.
159. Юрин, В.М. Основы ксенобиологии / В.М. Юрин. — Минск: Новое знание, 2002. 267 с.
160. Alison, M.R. Liver cell death: patterns and mechanisms / M.R. Alison, С. E. Sarraf// Gut. 1994. — S. 577.
161. Altmann, H. Die granulomatosen Reactionen der Leber / H. Altmann // Verh. Disch. Ges. Path. 1980. -Bd. 64. — S. 152-177.
165. H.J. Zimmerman, K.G. Ishak, J.G. Harter // Hepatology. 1995. — Vol. 22. — P. 820-827.
166. Barbarino, F. / F. Barbarino, E. Neumann, 1. Deaciuc et al. // Med. Interne. -1981. Vol. 19. — P. 347- 357.
169. Boyer, J. Asymptomatic primary biliary cirrhosus / J. Boyer // . Gastroenterology. 1980. — Vol. 89. -№ 2. — P. 267-271.
173. Choppin, J. / J. Choppin, A. Desplaces / Arzneimittel-Forsch. 1979. — Bd-29. — S. 63-68.
175. Ciccoli, L. / L Ciccoli, M. Ferrali, A. Gasini et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., 1981.-Vol. 57.-P. 1463-1469.
177. Davis, M. Drugs and hepatotoxicity // Gastroenterology. 4. Liver / Eds. R. Williams. W.C. Maddrey. London. Boston. — 1983. — P.133-164.
184. Faulstich, H. / H. Faulstich, W. Jahn, T. Wieland //Arzneimittel-Forsh. 1980.1. Bd. 30. — s. 452-454.
188. Fraschini. F. Pharmacology of Silymarin / F. Fraschini, G. Demartini, D. Esposti // Clin Drug Invest. 2002. — № 22 (1). — P.51-65.
193. Gordon, S. Shaw, C. S. Liber // Gastroenterology. 1980. — Vol. 79. — № 5. — P. 1022-1024.
197. Johnston, D. E. Free Radicals, Aging and Degenerative diseases / D.E. Johnston. Gr. R. Warfork, D. Harman. N. Y., 1986. — 588 p.
204. Kedderis, G.L. Biochemical basis of hepatocellular injury/ G.L. Kedderis // Toxicol. Pathol. 1996. — Vol. 24. — P. 77-83.
207. Kholodenko, B.N. Control of mitochondrial oxidative phoshorylation / B.N. Kholodenko // J. Nheor. Biol. 1984. — Vol. 107. — P. 179-188.
212. Lindros, K.O. Alcoholic liver disease: pathobiological aspects / K.O. Lindros / . J. Hepatol. 1995. — Vol. 23. — P. 7-15.
213. Losser, M.-R. Mechanisms of liver damage / M.-R. Losser, D. Payen // Seminar in liver disease. — 1996. Vol. 16. — P.357-367.
221. Nassuato G. / G. Nassuato, R. Iemmolo, F. Lirussi et al. // Pharmakol. Res. Commun.- 1983.-Vol. 15.-P. 337-346.
227. Remmer, H. The role of the liver in drug metabolism // Amer. J Med. — 1970. — Vol. 49.-P. 617- 629.
229. Rui, Y. Advances in pharmacological study of silymarin / Y. Rui // Mem. Inst. Osvaldo Cruz. -1991. -Vol. 86.-№ l.-P. 79-85.
232. Schentke, K. U. Leberschaden durch Medikamente Detsch. med. Wochenschr / K. U. Schentke, S. Subat. 1995. — Vol. 25-26. — P. 923-925.
235. Simon, M. The geneticcs of hemochromatosis / M. Simon, J. Alexandere, R. Raucher et al. // Progr. Med. Genet. 1980. — Vol. 4. — P. 135-168.
236. Sonnenblicher I. / I. Sonnenblicher, A. Pohl // Hoppe. Seylers Z. physiol. Chem. — 1980. — B.D. 361. — S. 1757-1761.
238. Strieker, B.C. Drug-induced Hepatic injury Strieker / B.C. Strieker, P. Spoelstra // Amsterdam, Elsevier. 1985. — P. 46
239. Thaler, H. Leberkrankheitten / H. Thaler // Histologic. Pathophysiologie, Klinik. -Berlin-Heidelberg-New York. 1982 . — P. 299-314.
242. Vogel, G. Flavonoide and Bioflavonoids / G. Vogel. — Akademiai Kiado, Budapest. 1982. — pp. 461-474.
243. Wagner, H. In Rectnt Flavonoids Research, Akademia Kiado / H. Wagner. — Budapest. 1973. — pp. 51-68.