ГЕРМИНОГЕННЫ ОПУХОЛИ – достаточно редкое заболевание у детей, частота их в популяции 4-6 случаев на 1 млн детского населения. Герминогенные опухоли развиваются из предшественников половых клеток ( эмбриональных соматических клеток ). В зависимости от конкретной локализации к этой группе заболеваний относятся: герминогенные опухоли гонад ( яички и яичники ), а также внегонадные локализации ( крестцово- копчиковая область, переднее средостение, забрюшинная клетчатка, влагалище, почка. Крайне редко выявлена локализация в желудке, шее, орбите.
Подходы к лечению этих заболеваний несколько отличаются: при локализациях в гонадах — на первом этапе показано хирургическое лечение, при внегонадных локализациях – лечение начинают с химиотерапии.
Установлены два возрастных пика заболеваемости герминогенными опухолями у детей : до 3 лет ( крестцово – копчиковаые, яички, влагалище, орбита, шея, забрюшинная локализации ) и после 12 лет ( яичники, яички и средостение ).
Наиболее частые гистологические формы ГО:

1. Опухоль желточного мешка ( опухоль эндодермального синуса )
2. Эмбриональный рак
3. Тератома ( зрелая и незрелая )
4. Дисгерминоама/семинома/ герминома
5. Герминогенные опухоли смешанного строения ( включают все вышеперечисленные формы, в состав которых может входить хориокарцинома и полиэмбинома – как самостоятельные формы встречаются крайне редко)

Основная опасность герминогенных опухолей яичников – разрыв опухоли, что может вызвать диссеминацию процесса по брюшине. При герминогенных опухолях яичка — метастазирование в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы, что может приводить к сдавлению магистральных вен и образованию тромбозов. Герминогенные опухоли локализованные в крестцово — копчиковой области могут вызывать кишечную непроходимость (то есть полностью перекрывать просвет кишки и препятствовать прохождению пищи), вызывать запоры и нарушение мочеиспускания. Все герминогенные опухоли могут метастазировать (т.е. формировать новые очаги болезни) в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, а также в других органах ( чаще всего в легких, реже печени, головном мозге и костях ). Метастатическое поражение головного мозга приводит к неврологической симптоматике. К счастью, на сегодняшний день большинство даже запущенных форм герминогенных опухолей успешно излечивается, при условии, что лечением исходно занимается квалифицированный специалист в этой области.
Большинство пациентов могут полностью выздороветь и полноценно вернуться к привычному
образу жизни. Исключение составляют ситуации, когда герминогенные опухоли локализованы в средостении, а так- же после проведения при ГО расширенной биопсии в неспециализированных учреждениях, длительного диагностического этапа и при выявлении множественных метастазов в печени и головном мозге.
Но даже в таких случаях, при невозможности полного излечения, пациентам можно значительно увеличить продолжительность жизни и облегчить симптомы заболевания.
Лечение герминогенных опухолей у детей – задача не одного специалиста. В зависимости от конкретной ситуации, требуется наличие в клиники квалифицированного хирурга , детского онколога, детского онкогинеколога, химиотерапевта, патоморфолога, анестезиолога, реаниматолога, кардиолога, невролога.

В НИИ Дои Г индивидуально подходят к лечению каждого пациента, план лечения составляется и обсуждается на консилиуме до госпитализации, привлекаются все необходимые специалисты .

КАК ПРОЯВЛЯЮТСЯ ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПРУХОЛИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ? СИМПТОМЫ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Как и многие другие онкологические заболевания, герминогенные опухоли могут длительно протекать бессимптомно, а зачастую неверно диагностированы педиатрами и детскими хирургами. Поэтому большое значение имеет в таких случаях онкологическая настороженность в первую очередь родителей, а потом и врачей.
При локализации ГО в яичке: увеличение и уплотнение яичка на пораженной стороне, возможна болезненность мошонки, паховых областей. При метастатическом поражении забрюшинных лимфатических узлов — боли в поясничной области .
При локализации ГО в яичниках : чаще всего обмечаются боли в животе и увеличение размеров живота, возможны кровянистые выделения из половых путей.
При локализации ГО в крестцово — копчиковой области: запоры, нарушение мочеиспускания, наличие опухоли в области копчика, изменение сосудистого рисунка в области копчика. В далеко зашедших случаях – боли в нижних конечностях, нарушение походки.
При локализации ГО во влагалище – чаще всего появляются кровянистые выделения из половых путей, а учитывая, что возрастной пик заболеваемости при ГО влагалища до 2 лет, это должно насторожить родителей и педиатров.
При локализации ГО в средостении — чаще всего возникают жалобы на кашель и повышение Т, протекает как манифест длительно протекающего ОРВИ, о. пневмонии , о. бронхита. Однако данное заболевание может протекать бессимптомно и выявляется при рентгенологическом исследовании, при диспансеризации.
При появлении вышеперечисленных симптомов необходимо срочно обратиться к врачу и сдать ан. крови на опухолевые маркеры – альфафетопротеин и хорионический гонадотропин. При повышении уровня опухолевых маркеров необходимо обратиться в детскому онкологу в специализированное учреждение. В подобной ситуации показано проведение необходимого дообследования в короткие сроки и срочное начало необходимого лечения.

ДИАГНОСТИКА ГЕРМИНОГЕНЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ. КАКИЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ НЕОБХОДИМО ВЫПОЛНИТЬ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ?

При постановке диагноза проводится диагностика :
1) Оценка локализации опухоли и её распространения, исключение наличия метастазов в другие органы.
УЗИ первичной опухоли, а так же органов брюшной полости, малого таза, регионарных лимфатических узлов для выявления распространенности опухолевого процесса. Далее в зависимости от локализации опухоли показано проведение компьютерной томографии с внутривенным контрастированием либо магнитно — резонансной томографии с внутривенным контрастированием. Для пациентов с ГО яичка, яичников, крестцово — копчиковой локализации, влагалища целесообразнее выполнять МРТ органов брюшной полости и малого таза. МРТ при крестцово- копчиковой области может выявить распространение опухоли в крестцовый канал. Пациентам с ГО средостения – компьютерною томографию с внутривенным усилением. Компьютерная томография легких необходимо выполнить всем пациентам, для исключения метастатического поражения легких.

В план обследования необходимо включить КТ головного мозга ( при уровне альфафетопротеина более 20 000 МЕ/мл и хорионического гонадотропина более 10 000 МЕ/мл ), а также при подозрении на метастатическое поражение костей – радиоизотопное исследований скелета с технецием.
В сложных диагностических ситуациях, при маркеронегативных опухолях показано проведение позитронно- эмиссеционной томографии ( ПЭТ )
2 ) Оценка прогноза заболевания, возможностей дальнейшего контроля эффективности
лечения.
Как уже было сказано выше, всем пациентам , без исключения, необходимо выполнить анализ крови на опухолевые маркеры : альфафетопротеин и хорионический гонадотропин ( норма до 5 МЕ/мл ) . Интерпретировать результаты проведенного анализа должен врач – детский онколог , хорошо разбирающийся в герминогенных опухолях детского возраста. У детей до 1 года, уровень альфафетопротеина может быть физиологически повышенным.
Маркеры не имеет смысла использовать для профилактического обследования здоровых людей.
Однако у пациентов с исходно повышенными маркерами их контролирование после лечения служит удобным и высокоэффективным методом контроля проведённого лечения, а также исключения рецидива заболевания
3) Пациентам с подозрением на герминогенную опухоль ( кроме опухоли, локализованной в яичке и яичнике ) с нормальным уровнем опухолевых маркеров необходимо проведение биопсии в опухоли с целью верификации диагноза в онкологическом центре.
4) Консультация детского онколога — гинеколога и генетика необходима при геримногенной опухоли у детей
5) Оценка общего состояния пациента, степени риска проведения хирургического либо химиотерапевтического лечения . Эти обследования назначаются индивидуально и обычно включают ЭКГ, ЭХОКГ, консультацию кардиолога и невролога
6) Молекулярно-генетическое исследование : хромосомные аномалии 12р

КАК УСТАНАВЛИВАЕТСЯ СТАДИЯ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Стадии герминогенных опухолей яичников у детей

Стадия	Распространенность поражения
I стадия	Опухоль ограничена яичником (яичниками),перитонеальные смывы не содержат опухолевых клеток ( глиоматоз брюшины не увеличивает стадию опухолевого процесса ), опухолевые маркеры в норме после периода полураспада.
II стадия	Микроскопически остаточная опухоль или позитивные лимфатические узлы (л/у) <2см, перитонеальные смывы не содержат опухолевых клеток( глиоматоз брюшины не увеличивает стадию опухолевого процесса ), опухолевые маркеры +/-
III стадия	Макроскопически остаточная опухоль или состояние после биопсии опухоли, пораженные л/у >2см, опухолевые поражения сальника, кишки, мочевого пузыря, перитонеальные смывы не содержат опухолевых клеток , опухолевые маркеры +/-
IV стадия	Отдаленные метастазы

Стадии герминогенных опухолей яичка у детей

Стадия	Распространенность поражения
I стадия	Опухоль локализована в яичках, полностью удалена через разрез в паховой области, нет пораженных лимфатических узлов, опухолевые маркеры в норме после периода полураспада
II стадия	Опухоль удалена разрезом на мошонке, микроскопически остаточная опухоль в мошонке или в семенном канатике, удаление семенного канатика (менее 5 см от проксимального края резекции), забрюшинные л/у <2см, опухолевые маркеры +/-
III стадия	Опухолевое поражение забрюшинных л/у >2см, отсутствует висцеральное или экстраабдоминальное распространение опухоли, опухолевые маркеры +/-
IV стадия	Отдаленные метастазы

Стадии герминогенных опухолей внегонадной локализации

Стадия	Распространенность поражения
I стадия	Возможно радикальное удаление опухоли при любой локализации, удаление копчика вместе с опухолью крестцово-копчиковой локализации, отсутствие опухолевых клеток по границам иссечения опухоли
II стадия	Микроскопически остаточная опухоль, л/узлы не поражены
III стадия	Макроскопически остаточная опухоль или биопсия опухоли, поражение региональных л/у есть или нет
IV стадия	Отдаленные метастазы

После определения стадии опухолевого процесса устанавливается группа риска – это необходимо для планирования лечения.
Группы риска пациентов с герминогенными опухолями

Группа риска	Локализация	Стадия
низкий риск	яичник
	яичко
cредний риск	яичник
	яичко	II — III-IV
	экстрагонадные (исключая крестцово-копчиковые)
высокий риск	экстрагонадные	III – IV
	крестцово-копчиковые
	яичник

ЛЕЧЕНИЕ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ . ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ПЕРЕД ТЕМ, КАК СОГЛАШАТЬСЯ НА ЛЕЧЕНИЕ?

При герминогенных опухолях лечение зависит от локализации, стадии опухолевого процесса и проводится в соответствии с группами риска ( рискадаптивное лечение )
При локализации ГО в яичке: первым этапом выполняется операция, далее в зависимости от гистологического заключения и уровня опухолевых маркеров определяется группа риска и назначается лечение.
При локализации ГО в яичниках : первым этапом выполняется операция, далее в зависимости от гистологического заключения и уровня опухолевых маркеров определяется группа риска и назначается лечение.
При локализации ГО в крестцово — копчиковой области: лечение начинается с проведения химиотерапии под контролем уровня опухолевых маркеров. Только после нормализации уровня опухолевых маркеров выполняется операция.
При локализации ГО во влагалище: проводится химиотерапия, соответственно группе риска, чаще всего в 98% случаев – хирургическое лечение не требуется.
При локализации ГО в средостении: лечение начинается с проведения химиотерапии, после нормализации уровня опухолевых маркеров, выполняется хирургический этап лечения.

НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Правильный контроль после завершения основного этапа лечения – залог успеха в лечении с герминогенных опухолей у детей. Наблюдение после лечения проводится для пациентов в поликлинике НИИ ДОГ НМИЦ Онкологии им. Н.Н.Блохина. Контрольные визиты после проведенного лечения проводятся ежемесячно первый год: осмотр детского онколога, анализ крови на опухолевые маркеры ( АФП и ХГЧ ) , УЗИ органов брюшной полости и малого таза. МРТ органов брюшной полости и малого таза, КТ легких выполняются 1 раз в 3 месяца первого года и 1 раз в 6 месяцев второго года наблюдения.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ. НАСЛЕДУЕТСЯ ЛИ ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ?

Герминогенные опухоли у детей являются эмбриональными опухолями, связанными с пороками развития плода ( пороки развития мочеполовой и костной систем ).

В группе пациентов с опухолями яичников отмечено наличие генетических заболеваний. Установлены определенные закономерности в сочетании пороков развития и морфологического строения опухоли. Герминогенные опухоли, особенно дисгерминома, часто сочетаются с пороками развития. При дисгерминомах возможно наличия порока половой дифференцировки. Опухоли желточного мешка и смешанные герминогенные опухоли также могут сочетаться с пороками развития. Герминогенные опухоли у детей являются эмбриональными опухолями, связанными с пороками развития плода ( пороки развития мочеполовой и костной систем ).
Ведущим синдромом, устанавливаемым у детей с пороками развития и опухолью яичников, является дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера, синдром Сваера.
В НМИЦ Онкологии им. Н.Н.Блохина можно получить квалифицированную консультацию генетика и генетическое тестирование у детей с пороками развития и опухолью яичников ( дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера, синдром Сваера ), у детей с герминогенными опухолями средостения и яичек синдром Кляйнффельтера ).

Герминативная мутация

Germline mutation

Мутация — изменение структуры гена (последовательности нуклеотидов, хромосомы, генома) по сравнению с референсной, т. е. контрольной, последовательностью. Сейчас использовать этот термин не рекомендуется, он заменен термином «генетический вариант». Тем не менее, его можно встретить в литературе, причем в разных значениях.

Мутации обычно возникают в момент деления клетки из-за ошибки в процессе деления. Мутации в половых (зародышевых) клетках называются гаметными или герминативными мутациями, они передаются по наследству. Также существуют соматические мутации, которые встречаются в различных не половых клетках организма. Эти мутации по наследству не передаются.

У человека есть специальные клетки, называемые герминативными, из которых возникают половые клетки, гаметы: сперматозоиды у мужчин и яйцеклетки у женщин. Эти клетки еще называют зародышевой линией. Остальные клетки тела называются соматическими. При делении любых клеток возможны ошибки, которые приводят к появлению генетических вариантов — мутаций. Термин мутация в медицинской генетике сейчас рекомендовано заменять именно на «генетический вариант» — это более нейтральное название (а то под мутациями многие понимают «нечто вредное», а большинство генетических вариантов нейтральны).

Мутации в соматических клетках и в клетках зародышевой линии имеют разные последствия. Если изменение затронуло половую клетку — герминативная мутация — то все клетки организма, получившегося из этой половой клетки, также будут его содержать. И такая мутация может быть передана следующему поколению. При возникновении же изменений в соматических клетках внутри организма будут как клетки с этой мутацией (потомки той, где впервые возникло изменение), так и клетки без нее. Такое явление называется соматическим мозаицизмом. Соматические мутации не наследуются.

В медицинской генетике соматические мутации имеют большое значение для исследования раковых опухолей. Но наследственные синдромы чаще связаны с герминативными вариантами (хотя есть исключения).

Для описания генетики аутизма соматические варианты важны прежде всего в отношении хромосомных мутаций. Соматический мозаицизм, например, характерен для кольцевых хромосом. Они нестабильны и в разных клетках тела кариотип (хромосомная картина) может различаться.

При синдроме Мартина-Белл мутация — увеличение числа повторов в гене FMR1 — происходит преимущественно в зародышевой линии, т. е. это исходно герминативный генетический вариант. Но в соматических клетках число повторов может различаться, приводя к мозаицизму.

См. также: Мутация de novo, синдром Ретта

Статью подготовил: Екатерина Померанцева, к.б.н., врач-генетик, зав.лабораторией Genetico