Инсулинома поджелудочной

• Описание
• Причины
• Симптомы (признаки)
• Диагностика
• Лечение

Краткое описание

Инсулинома — опухоль b — клеток поджелудочной железы, секретирующая избыточное количество инсулина и проявляющаяся гипогликемией. Эпизоды гипогликемии непостоянны, рецидивируют и с течением времени приобретают тенденцию к более тяжёлому течению. Преобладающий возраст • До 20 лет практически не наблюдают • 20–40 лет — 20% всех инсулином • 40–60 лет — 40% • Старше 60 лет — 40%.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

• C25.4 Островковых клеток поджелудочной железы
• D13.7 Островковых клеток поджелудочной железы

Патоморфология • Размер инсулиномы в 70% случаев не превышает 1,5 см • 80–90% инсулином представлены солитарными доброкачественными новообразованиями • 10–15% инсулином — злокачественные. Метастазы обнаруживают в печени или регионарных лимфатических узлах (отдалённые метастазы образуются крайне редко) • Остальные случаи — гиперплазия эндокринных клеток островков Лангерханса (в педиатрии — незидиобластоз) • В 10% случаев инсулинома сочетается с другими опухолями (например, при семейном полиэндокринном аденоматозе I типа) • Инсулинома с одинаковой частотой возникает в головке, теле и хвосте поджелудочной железы.

Формы

В зависимости от функций инсуломы делят на:

• Ортоэндокринные опухоли, которые секретируют свойственные физиологической функции островков Лангерганса гормоны (инсулинома, глюкагонома).
• Параэндокринные опухоли (APUD-омы), которые выделяют гормоны, не свойственные физиологической функции островков. В настоящее время клеточное происхождение этих опухолей окончательно не выяснено. К параэндокринным опухолям относят гастриному, випому, кортикотропиному, а также редко встречающиеся новообразования, секретирующие другие простагландины и пептиды.

По происхождению и виду секретируемого опухолью гормона ортоэндокринная инсулома подразделяется на:

• Альфа-клеточные новообразования (глюкагономы), которые образуются из клеток, составляющих эндокринную часть поджелудочной железы и секретирующих повышающий уровень глюкозы в крови гормон глюкагон. Встречаются очень редко.
• Бета-клеточные опухоли (инсулиномы), которые развиваются из бета-клеток (базофильных инсулоцитов). Они продуцируют понижающий уровень глюкозы в крови гормон инсулин. Этот тип опухоли встречается наиболее часто и в большинстве случаев (90 %) отличается доброкачественностью.
• Дельта-клеточные опухоли (соматостатиномы), которые образуются из клеток островков Лангерганса или гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы. Соматостатин, который секретирует данный тип опухолей, подавляет секрецию соматотропин-рилизинг-гормона, соматотропного гормона, тиреотропного гормона, инсулина, глюкагона и некоторых других гормонов.
• PP- (F)-клеточные новообразования (ППомы), которые образуются из клеток островков поджелудочной железы. Продуцируют панкреатический полипептид (антагонист холецистокинина, подавляющий секрецию поджелудочной железы и стимулирующий секрецию желудочного сока).

Все инсуломы по типу строения делятся на:

• Трабекулярные, которые отличаются образованием окруженных сосудами трабекул (пластинок, перегородок и тяжей). В стенках сосудов часто выявляют значительно разрастающуюся фиброзную ткань, амилоид и накопление гиалиновых масс. Чаще этот тип наблюдается в инсулиномах и глюкагономах.
• Альвеолярные, которые состоят из окруженных кровеносными сосудами и соединительной тканью опухолевых клеток альвеол. Этот тип характерен для гастрином.

Разные типы строения могут присутствовать в различных частях одной опухоли.

Ориентируясь на выраженность стромы (неоформленной соединительной ткани), выделяют инсулому:

• паренхиматозного типа;
• фиброзного типа;
• смешанного типа.

Симптомы

Симптомы инсуломы часто носят неспецифический характер и зависят от вида опухоли и секретируемого ею гормона.

Симптомы инсулиномы, связанные с падением уровня сахара в крови, включают триаду Уиппла:

• Спонтанную гипогликемию, которая наблюдается прежде всего по утрам, после голодания или мышечной нагрузки. Может сопровождаться потерей сознания. Уровень глюкозы < 45 mg/dl.
• Типичную для гипогликемии вегетативную симптоматику, возникающую в результате выброса катехоламинов (наблюдается повышенная потливость, общая слабость и дрожь, тахикардия, кожные покровы бледнеют, возникает ощущение сильного голода, головная боль, головокружение и обморочные состояния, а сам больной испытывает тревогу и отличается раздражительностью и эмоциональной неустойчивостью). В очень тяжелых случаях может развиваться кома.
• Быстро улучшающееся состояние после введения глюкозы внутривенно.

Позднее к триаде Уиппла присоединяются нарушения ЦНС, а также судороги, нарушения зрения и слуха, другие нейровегетативные нарушения.

Часто наблюдающиеся приступы гипогликемии могут вызвать необратимые нарушения психики уже через год после начала болезни.

Хотя связанное с частыми приступами голода чрезмерное питание нередко приводит к ожирению, инсулинома при длительном течении заболевания может вызвать исхудание и мышечную атрофию.

Глюкагонома вызывает сахарный диабет, поэтому признаками этого типа опухоли является:

• сильная жажда;
• полиурия;
• часто возникающие поражения кожи (грибки, фурункулы) и плохо заживающие раны;
• молочница у женщин;
• повышенный аппетит, сопровождающийся исхуданием;
• повышенная утомляемость и др.

При гастриноме у 90% больных выявляется синдром Золлингера-Эллисона:

• Рефрактерная к лечению язвенная болезнь, причем склонные к рецидиву язвы в большинстве случаев локализуются атипично (в тощей кишке). Язвенный процесс сопровождается интенсивными болями в эпигастрии, кислой отрыжкой, изжогой. Возможен эзофагит.
• Тяжелая диарея, которая развивается под воздействием большого количества соляной кислоты, попадающей в кишечник и вызывающей повреждение слизистой кишечника, усиление моторики тонкой кишки и нарушение процессов всасывания. Выявляется у 30% больных.

Злокачественная гастринома сопровождается значительным снижением массы тела. В 60% случаев возникают метастазы в печень и другие органы.

К симптомам соматостатиномы относятся:

• стеаторея;
• патологическая толерантность к глюкозе;
• желудочная гипохлоргидрия:
• повышенная частота холелитиаза (образование камней в желчных протоках и в желчном пузыре).

В клиническом течении инсулиномы выделяют фазы относительного благополучия, которые могут сопровождаться периодически возникающими выраженными проявлениями гипогликемиии и реактивной гиперадреналинемии. В скрытом периоде основным симптомом инсулиномы являются ожирение и повышенный аппетит.

Острый гипогликемический приступ возникает в результате нарушения адаптационных механизмов центральной нервной системы и контринсулярных факторов. Чаще всего развитие приступа происходит натощак, после длительного перерыва в приеме пищи, в утренние часы. Во время приступа отмечается снижение содержания глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л.

Нейрогликопенические симптомы инсулиномы очень похожи на различные неврологические и психиатрические нарушения. У пациента может возникать головная боль, мышечная слабость, атаксия и спутанность сознания. Иногда гипогликемический приступ у пациентов с инсулиномой может сопровождаться развитием психомоторного возбуждения, в этом случае у больного может отмечаться появление галлюцинаций, бессвязных выкриков, двигательного беспокойства, немотивированной агрессии или эйфории.

Симпатико-адреналовая система реагирует на резкую гипогликемию появлением тремора, холодного пота, учащенного сердцебиения, страха и парестезий. При прогрессировании приступа может возникать эпилептический припадок, потеря сознания и кома. Чаще всего приступ купируется посредством внутривенного введения раствора глюкозы. Придя в себя, больные о случившемся не помнят. Во время гипогликемического приступа иногда происходит развитие инфаркта миокарда вследствие острого нарушения питания сердечной мышцы, признаки локального поражения нервной системы, которые могут быть ошибочно приняты за острое нарушение мозгового кровообращения.

При хронической гипогликемии у больных с инсулиномой нарушается функционирование центральной и периферической нервной системы, что оказывает влияние на течение фазы относительного благополучия. В межприступном периоде может возникать преходящая неврологическая симптоматика, нарушение зрения, миалгии, снижение памяти и умственных способностей. Даже после удаления инсулиномы снижение интеллекта и энцефалопатия чаще всего сохраняются, что сопровождается утратой профессиональных навыков и прежнего социального статуса.

Диагностика

Выявить причины гипогликемии и дифференцировать инсулиному от других заболеваний позволяет комплекс лабораторных тестов, функциональных проб, визуализирующих инструментальных исследований. Для подтверждения диагноза больному может быть назначена проба с голоданием, направленная на провокацию гипогликемии, инсулиносупрессивный тест с введением экзогенного инсулина, также может потребоваться ультразвуковое исследование или магниторезонансная томография поджелудочной железы.

Лечение

Если нет важных противопоказаний для проведения оперативного вмешательства, то проводят хирургическое удаление инсулиномы.

При неоперабельных инсулиномах назначается консервативная терапия, направленная на купирование и профилактику гипогликемии, с помощью гипергликемизирующих средств, таких как адреналин, норадреналин, глюкагон, глюкокортикоиды. При злокачественных инсулиномах пациенту назначается химиотерапия.

Профилактика

На данный момент методы профилактики развития инсулиномы не разработаны, так как до конца не установлены причины ее развития.

Симптомы и течение

В результате неконтролируемого выброса инсулина и воздействием на уровень сахара в крови, инсулинома проявляется комплексом симптомов гипогликемии:

• концентрация сахара в крови после физической активности или воздержания от пищи ниже 30 мг/дл или 1,65 ммоль/л;
• приступы голода;
• сердцебиение;
• тахикардия;
• нервозность;
• страх;
• дрожь или склонность к судорогам;
• потливость;
• головные боли;
• головокружение;
• тошнота;
• нарушения зрения;
• усталость;
• потеря сознания.

В тяжелых случаях гипогликемии имеется опасность гипогликемического шока или даже комы. Типичным является быстрое улучшение даже тяжелых симптомов после приема глюкозы или других углеводов. Во многих случаях из-за анаболического воздействия инсулина характерным симптомом является прибавление веса и даже ожирение.

Диагностика заболевания в клинике «Нордвест»

Первым шагом в диагностике инсулиномы является изучение симптоматики пациента в рамках врачебного анамнеза. После того как исключаются другие возможные причины гипогликемии, такие как сахарный диабет или побочные действия медикаментов, проводится проба с голоданием, которая направлена на провокацию гипогликемии, а также анализируются клинические признаки заболевания. Если у здоровых людей голодание вызывает снижение выброса инсулина и соответственно понижение показателя сахара, то при инсулиноме уровень инсулина остается
по-прежнему высоким или лишь немного понижается.

Типичным, кроме этого, является повышение показателей C-пептида или проинсулина. При высоком подозрении на инсулиному проводится визуализационная диагностика области поджелудочной железы, для определения точного расположения опухоли, ее размеров и возможных метастаз:

• ультразвуковое обследование;
• компьютерная томография (КТ);
• ПЭТ-КТ;
• МРТ;
• соматостатин-рецепторная сцинтиграфия.

Осложнения

Течение инсулиномы напрямую зависит от того, является ли опухоль злокачественной или доброкачественной. В любом случае у большинства пациентов наблюдаются симптомы гипогликемии и связанной с этим нарушения концентрации и головокружения. Позже присоединяются головные боли, тошнота, что во много снижает качество жизни заболевших. Часто имеют место нарушения речи или зрения, тремор рук, и, с развитием заболевания, судороги и боли в мышцах.

Если лечение при инсулиноме, при заданных рекомендациях врача, не начато во время, опухоль может распространиться в другие области организма. Поэтому необходимой является ранняя диагностика и последующее лечение. Как правило, удаление инсулиномы происходит с помощью операции, достаточно легко и без осложнений.

Лечение инсулиномы

Первым шагом после подтверждения инсулиномы является, как правило, полное оперативное удаление опухоли. Дополнительно, как перед, так и после операции, возможно применение специальных препаратов: Октероид и Диазоксид. Они тормозят неконтролируемые выбросы инсулина.

Если патологическое исследование операционного препарата подтверждает злокачественность опухоли, проводится диагностический поиск метастаз. И пациенту назначается индивидуальный план лечения, состоящий из химиотерапии и, при необходимости, облучения.

Стоимость лечения инсулиномы в Германии

Полный объём терапевтических действий, необходимых для выздоровления пациента и его реабилитации после болезни, рассчитывается, исходя из мер диагностики, использованных для выявления особенностей развития новообразования, и фактических методов лечения: химиотерапии, облучения или операции. Все сведения о ценах на услуги сопровождения на время восстановления и лечения, а также на препараты, используемые в этом периоде, обсуждаются с пациентом по мере необходимости, в зависимости от наличия или отсутствия тех исследований, которые применяются в его случае.

Диагностика инсулиномы

Наличие инсулиномы можно заподозрить по клиническим проявлениям (см. выше). В таком случае возможно проведение теста с голоданием, во время которого выполняется несколько контрольных замеров уровня сахара в крови. Таким образом подтверждается гипогликемическое состояние. Также определяется уровень инсулина, проинсулина и С-пептида в крови.

Выполнение КТ или МРТ с контрастированием помогает выявить инсулиному в поджелудочной железе и точно определить ее местоположение. Однако, в некоторых случаях обнаружение инсулиномы на КТ или МРТ может быть затруднительным. Тогда используется эндоультрасонография или эндоскопическое УЗИ.

Рис.2 Инсулинома на эндоскопическом УЗИ

Причины

Патогенез • Гиперинсулинемия приводит к гипогликемии с развитием нервно — психических расстройств и компенсаторному повышению уровня контринсулярных гормонов (эпинефрин, глюкагон, кортизол и СТГ) • Повышение уровня эпинефрина приводит к тахикардии, потливости, тремору и появлению приступов стенокардии • b — Клетки при инсулиноме продуцируют повышенное количество С — пептида.

Симптомы (признаки)

Клиническая картина определяется гипогликемией. У большинства больных отмечается значительная прибавка массы тела.

Диагностика основана на обнаружении неадекватно высоких концентраций инсулина и C — пептида в крови на фоне выраженной гипогликемии. Соотношение инсулин/глюкоза превышает 0,4 (в норме <0,4). Ключ к диагностике — триада Уиппла • Нервно — психические проявления при голодании • Глюкоза крови 50 мг% (2,78 ммоль/л) и ниже • Купирование приступа пероральным или внутривенным введением глюкозы.

Специальные исследования • Проба с толбутамидом (бутамидом): при введении в/в больным с инсулиномой уровень глюкозы через 20–30 мин снижается более чем на 50%, при гипогликемиях другого генеза — менее чем на 50% • Проба с L — лейцином: L — лейцин принимают внутрь из расчёта 0,2 г/кг. Через 30–45 мин эффект оценивают как при пробе с толбутамидом • Пробы с глюкозой, кальция глюконатом, аргинином и кортизолом менее специфичны • Тест подавления С — пептида: в течение 1 ч больному в/в вводят инсулин из расчёта 0,1 ЕД/кг. Инсулиному предполагают при снижении уровня С — пептида менее чем на 50% • Ангиография, КТ и УЗИ менее информативны в связи с небольшим размером опухоли.

Лечение • Хирургическое (энуклеация, эксцизия или резекция поджелудочной железы) • Консервативное в неоперабельных случаях •• Октреотид 50–100 мкг п/к 2 р/сут •• Стрептозоцин 2 г/сут в/в при обнаружении метастазов.

Осложнения в послеоперационном периоде • Панкреатит • Образование свищей • Перитонит или абсцесс.

Прогноз • Приблизительно 65% пациентов выздоравливают после операции • Послеоперационная летальность составляет 10% • При злокачественных инсулиномах 2 — летняя выживаемость — около 60%.

МКБ-10 • C25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток поджелудочной железы • D13.7 Доброкачественное новообразование островковых клеток поджелудочной железы.

Инсулин гларгин не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В таких случаях рекомендуется в/в введение инсулина короткого действия.

Пациенты должны обладать навыками самостоятельного контроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с препаратом, содержащим инсулин гларгин, а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении инсулина гларгина у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получают лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся: заметное улучшение гликемического контроля; постепенное развитие гипогликемии; пожилой возраст; наличие вегетативной невропатии; длительный анамнез сахарного диабета; наличие психических расстройств; одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие инсулина гларгина при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и коррекция дозы инсулина: смена места введения инсулина; повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов); непривычная, повышенная или длительная физическая активность; интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей; недостаточный прием пищи; потребление алкоголя; некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников); одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина.

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина.

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.