Лекарственный паркинсонизм

Актуальность. Лекарственный паркинсонизм (ЛП) является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма (П-зма). По данным эпидемиологических исследований, с приемом лекарственных средств можно связать от 4 до 22% всех случаев паркинсонизма (чаще всего ЛП связан с применением нейролептиков (НЛ), поэтому его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник). Следует отметить, что даже легкие симптомы П-зма у пожилых могут существенно ограничивать степень их бытовой независимости и повышать риск падений. Именно ЛП должен в первую очередь исключить врач у больного с недавно развившимися гипокинезией, ригидностью или тремором (П-зм = гипокинезия в сочетании с ригидностью и/или тремором, постуральной неустойчивостью).
ЛП — неврологический синдром, характеризующийся П-змом, вызванным приемом некоторых лекарственных средств (ЛС). ЛП может быть нейролептическим и обусловленным приемом других ЛС. ЛП может развиваться вследствие приема (1 — часто, 2-10 — редко): нейролептиков (НЛ), в т.ч. атипичных (нейролептический П-зм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью — галоперидол, флуфеназин, трифтазин; антагонистов (блокаторов) дофаминовых рецепторов — метоклопрамид, флунаризин; препаратов, снижающих кругооборот дофамина в синапсах — альфа-метилдофа; препаратов, снижающих чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину — препараты лития (однако в этих случаях имеет место не столько синдром П-зма, сколько тремор постурального или постурально-кинетического характера, иногда довольно грубый и сопровождающийся феноменом «зубчатого колеса»); центральных симпатолитиков, которые истощают запасы дофамина в нервных терминалях, например, препараты раувольфии (резерпин, тетрабеназин); серотонинергических ЛС, например, флуоксетин или другие ингибиторы обратного захвата серотонина (неоднократно сообщалось и о случаях развития П-зма при приеме трициклических антидепрессантов); ЛС, тормозящих активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с НЛ; дипразина (пипольфен), амоксапина, антагонистов кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин); в литературе имеются описания отдельных случаев П-зма, связанных с приемом α-интерферона, амоксапина, амиодарона, амфотерицина В, вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенитоина, диазепама, дисульфирама, дифенина, индометацина, каптоприла, клопамида, ловастатина, тразодона, фенелзина, циклоспорина, циметидина, цитозин-арабинозида, высоких доз морфина, а также после введения контрастирующих средств; возможно усиление П-зма при приеме холиномиметиков, в частности, пиридостигмина, донепезила и других ингибиторов холинэстеразы.

Вероятность развития П-зма при приеме того или иного НЛ (или некоторых ЛС иных групп) прямо пропорциональна его способности блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы (предполагается, что в этом случае дофамин-ергические нейроны черной субстанции и вентральной части покрышки среднего мозга постепенно — в течение нескольких недель, — прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием П-зма), обратно пропорциональна его способности блокировать мускариновые (М) холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Соответственно особенно часто П-зм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (например, галоперидол или фторфеназин).

Обратите внимание! По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), четкие признаки П-зма развиваются в том случае, когда блокировано не менее 80% D2-рецепторов в стриатуме, в то время как эффективный антипсихотический эффект, как правило, проявляется при блокаде 50 — 80% рецепторов, когда возможны лишь минимальные симптомы П-зма. Таким образом, при осторожном титровании дозы НЛ можно добиться адекватного эффекта, избежав развития ЛП.
Длительный прием высоких доз циннаризина, способного блокировать дофаминовые рецепторы или снижать пресинаптический синтез дофамина, может вызывать П-зм, но чаще демаскирует срыто протекающий нейро-дегенеративный процесс (в этом случае симптомы ЛП, вызванного приемом циннаризина, как правило, необратимы). Вероятность развития циннаризинового П-зма выше у женщин. НЕ-продолжительность рекомендуемой терапии циннаризином — не более 3 месяцев, — соответствует стратегии профилактики возникновения ЛП.
Факторы риска ЛП: длительность терапии и прием высоких доз ЛС с потенциальным ятрогенным эффектом (сроки инициации ЛП значительно варьируют; ретроспективный анализ показывает, что после начала приема НЛ признаки П-зма появляются в первые 6 месяцев, а при приеме антагонистов кальция — в период от 9 до 12 месяцев); наличие экстрапирамидных заболеваний в анамнезе, т.е. наличие наследственной предрасположенности по экстрапирамидной патологии (к этой группе, по всей видимости, могут быть отнесены также больные с отягощенным наследственным анамнезом по болезни Паркинсона , эссенциальному тремору, дистонии); пожилой возраст (большинство больных с ЛП относятся к возрастной категории от 60 до 80 лет ); женский пол; депрессия; нарушения поведения в фазе сна с БДГ (быстрым движением глаз); экстрапирамидная недостаточность (обратите внимание: к развитию ЛП может предрасполагать и скрыто текущий дегенеративный процесс, поражающий черную субстанцию — в этом случае после отмены ЛС, вызвавших развитие ЛП, как правило, симптомы П-зма сохраняются или продолжают нарастать; вероятность развития П-зма выше при наличии фонового органического поражения головного мозга , черепно-мозговой травмы в анамнезе или ).
Обратите внимание! Для выявления пациентов с риском развития лекарственно-индуцированных экстрапирамидных осложнений с целью исключения начальных проявлений БП требуется тщательный неврологический осмотр. В отсутствие тремора покоя минимально выраженные гипокинезия и ригидность могут не замечаться пациентом в течение нескольких месяцев и даже лет, особенно в случае левосторонней симптоматики у правшей. Выявление унилатерального незначительного снижения темпа и амплитуды движений при выполнении динамических проб (соединении и разъединении большого и указательного пальцев руки, сжимании кулака с последующим разжиманием, постукивании пяткой) наряду с легким изменением мышечного тонуса по пластическому типу свидетельствует о начальных проявлениях БП. Следующим этапом после исключения двигательных симптомов БП является анализ имеющихся возможных додвигательных симптомов БП. Как известно, недвигательные нарушения (НН) в ряде случаев опережают начало двигательных симптомов БП на несколько лет, проявляясь на так называемой додвигательной стадии заболевания. В качестве возможных ранних проявлений БП следует рассматривать (для перечисленных далее нарушений связь с последующим развитием БП считается к настоящему моменту наиболее доказанной): депрессию, нарушения поведения в фазе сна с БДГ, особенно в сочетании с гипосмией и/или запорами. У отдельных больных признаки БП или другого нейродегенеративного заболевания (в том числе гепатолентикулярной дегенерации) развиваются спустя несколько месяцев или лет после ЛП.

Диагностика. Основными признаками ЛП могут служить: наличие синдрома П-зма (см. выше); временная связь — обычно в первые 6 месяцев терапии, — с приемом ЛС (или повышения его дозы), потенциально вызывающего П-зм (установление временной связи П-зма с приемом ЛС затрудняется высокой вариабельностью латентного периода развития П-зма после начала приема ЛС или повышения его дозы); регресс симптомов П-зма на фоне отмены или снижения дозы данного ЛС (регресс, как правило, происходит в течение периода от нескольких недель до 4 месяцев, но может задерживаться и на более длительный срок — до ≥ 1 года; более медленный регресс симптомов отмечается и при применении ЛС длительного действия); исключение других заболеваний, способных лучше объяснить клиническую картину.
К дополнительным симптомам, повышающим вероятность диагноза ЛП можно отнести: подострое начало; двусторонний дебют и относительную симметричность симптомов; сочетание с другими лекарственными экстрапирамидными синдромами (орофациальной дискинезией, акатизией и т.д.).
Диагноз нейролептического П-зма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994): наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии: тремора (конечностей, головы, языка); мышечной ригидности с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом «зубчатого колеса»; акинезии; симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых НЛ и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров; симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.); симптомы группы А не должны быть обусловлены приемом другого препарата, а также неврологическим или соматическим заболеванием (БП, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Обратите внимание! Хотя ключевое значение в диагностике ЛП приобретает тщательное выяснение лекарственного анамнеза, диагностическую значимость самого факта приема того или иного ЛС нельзя переоценивать. Важную роль играет анализ особенностей клинических проявлений П-зма и его динамики на фоне назначения и отмены соответствующего ЛС.

Обратите внимание! В пожилом возрасте ЛП нередко ошибочно диагностируется у больных деменцией с тельцами Леви, при которой депрессия и другие психические расстройства могут опережать появление экстрапирамидных симптомов и нередко бывают основанием для назначения психофармакологических средств. У всех лиц до 50 лет при появлении симптомов П-зма следует исключать возможность гепатолентикулярной дегенерации, поражение головного мозга при которой может дебютировать психиатрической патологией, по поводу которой нередко назначаются НЛ.
Сравнительно редким, но опасным для жизни больного состоянием, связанным с приемом НЛ является злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), клиническая картина которого отличается полиморфизмом (причем симптомы варьируют в широких пределах у разных пациентов). Поэтому диагностика синдрома подчас бывает трудной даже для опытных специалистов. Основные симптомы ЗНС: генерализованная мышечная ригидность; гипертермия; вегетативные сдвиги; нарушения гомеостаза; помрачение сознания с кататонической симптоматикой.

Факторы риска ЗНС остаются до конца не изученными. Известно, что ЗНС может развиваться при лечении НЛ больных различных возрастных групп и обоих полов. Чаще ЗНС развивается у лиц среднего возраста. Наиболее часто ЗНС развивался при назначении НЛ с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью — галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении НЛ, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным НЛ рисперидоном. При применении депо НЛ ЗНС протекает значительно тяжелее и длится дольше. Ряд авторов считают, что быстрое наращивание дозы НЛ и парентеральный способ их введения повышает риск развития ЗНС, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития ЗНС и способом введения препаратов. Предполагается, что риск развития ЗНС повышается при назначении НЛ пролонгированного действия (например, флуфеназина — деканоата). Описаны многочисленные случаи развития ЗНС, когда больные наряду с НЛ принимали антипаркинсонические препараты, и случаи, когда корректоры не назначались. Таким образом, применение антипаркинсонических корректоров не предупреждает развитие ЗНС. Определенной закономерности в сроках развития ЗНС от момента начала НЛ-терапии не выявлено. Обычно ЗНС развивается в течение первых 3 — 4 недель с момента начала лечения НЛ. Более чем в одной трети случаев развитие ЗНС можно было связать с быстрым наращиванием дозы НЛ или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Отмечена возможность развития ЗНС после внезапного прекращения приема психотропных препаратов. По мнению большинства исследователей, ЗНС может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении НЛ и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто ЗНС развивается в процессе НЛ-терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе.
подробнее в следующих источниках:
статья «О некоторых клинических особенностях злокачественного нейролептического синдрома» В.П. Волков; Областная клиническая психиатрическая больница №1 им. М.П. Литвинова, Тверь (Журнал неврологии и психиатрии, №11, 2011) ;
статья «Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, патогенез, терапия)» Д.И. Малин, В.Н. Козырев, Р.С. Равилов, Б. Спивак; Федеральный центр терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ; Клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А. Алексеева; Научный отдел центра психического здоровья Несс-Циона, Израиль (old.consilium-medicum.com, №5, 2000) ;
статья «Злокачественный нейролептический синдром или аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит? Разбор клинического случая с летальным исходом» Д.И. Малин, В.Н. Гладышев Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, Клиническая психиатрическая больница №4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗ г. Москвы (журнал «Социальная и клиническая психиатрия» №1, 2017)

Лечение. Отмена ЛС, вызвавшего П-зм. Если отменить ЛС (например, НЛ) невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ЛС, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения (например, атипичным НЛ). Одновременно следует назначить холинолитик ( при отсутсвии противопоказаний), считающийся средством первого ряда, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, при наличии сопутствующей дистонии или акатизии (блокаторы М1-холинорецепторов: тригексифенидил и бипериден ; бипериден первоначально назначается в дозе 1 мг 2 раза, затем дозу повышают до достижения терапевтического эффекта — 300 — 800 мг в сутки, в тяжелых случаях возможно внутримышечное введение биперидена в дозе 5 мг). Если на фоне приема ХЛ и приема ЛС, вызвавшего ЛП, симптомы П-зма купированы (или сведены к минимуму), то спустя 4 месяца можно сделать попытку постепенно отменить ХЛ. Если на фоне отмены ХЛ симптомы П-зма вновь появляются, то следует продолжить прием ХЛ в течение длительного времени. При ЛП также применяют амантадин, однако его эффективность установлена не столь четко, как в отношении ХЛ. Тем не менее, применение препаратов аматадина (в дозе от 200 до 400 мг в сутки) может быть целесообразным у больных пожилого возраста, которые могут его лучше переносить, а также при наличии поздней дискинзии. Препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначались НЛ. В то же время они могут быть назначены на непродолжительный срок, если больной не страдает психиатрическим заболеванием и принимал НЛ (или метоклопрамид) как противорвотное средство, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов. При выраженном треморе возможно применение малых доз клозапина (начиная с 12,5 мг в сутки). У некоторых больных уменьшению экстрапирамидных симптомов способствует также пиридоксин (витамин В6), назначаемый внутрь или парентерально. При нейролептическом ЛП применение витамина Е и других антиоксидантов может снижать риск развития поздней дискинезии.

Что из себя представляет лекарственный паркинсонизм?

Лекарственный паркинсонизм — заболевание вторичного паркинсонического синдрома ятрогенной природы, которое начинается в результате употребления определенных медицинских средств. Клинические показания схожи с проявлениями непосредственной болезни Паркинсона. Главными тонкостями представленного недуга считается подострое возникновение, одинаковый план симптоматики и стремительное развитие. В качестве диагностики специалисты в сфере неврологии прибегают к детальному сбору анамнеза, мониторинг нервной системы, а также используют особые клинические тестирования инструментального характера: магнитно-резонансное сканирование, электроэнцефалограмное обследование, РЭГ и УЗДГ.

Для терапии лечащий врач устраняет их списка разрешенных фармакологических препаратов возбудитель, оказывающий непосредственное влияние на организм пациента. Лечение осуществляется за счет приема холинолитиков, витаминных комплексов, а также исходя из показаний больного могут предписать антипаркинсонические компоненты.

Краткие сведения

Согласно среднестатистическим оценкам распространенным подобной патологии стоит второй в списке после болезни Паркинсона. В результате проведенных исследований, ученые выяснили, что практически в 40% у населения выявляют ЛП из всех случаев. Описываемый аномальный процесс часто встречается у людей, страдающих от нейролептических заболеваний и проявляется в 10-25% поражений, вызванных употреблением препаратов нейролептического характера. В группе риска находится население, перешагнувшее возрастную отметку в 60-80 лет. Наиболее подвержены таким расстройствам представительницы женского пола.

В современной медицинской практике обследования отклонения от нормы считается достаточно актуальным вопросом, так как во многих ситуациях все признаки ЛП по ошибке объясняются в качестве новой болезни или преписываются к последствиям естественных условий старения человека. По данным полученным после проведения опросов среди докторов выяснилось, что предписывание компонентов антипаркинсонического эффекта взамен устранение провоцирующего компонента происходит в более 35% случаев. Поэтому очень важно выбрать квалифицированного и профессионального эксперта в области неврологии.

Основные источники лекарственного паркинсонизма

Этиопричиной, которая провоцирует лекарственную формы ПС, выступает длительное применение медсредств, обладающих блокирующим действие на рецепторы, занимающиеся выработкой гормона дофамина. Обычно, ЛП ассоциируется у многих с терапевтическим лечением медикаментов нейролептической природы. Однако, список остальных возбудителей, вызывающих активное течение заболевание, обладает большим перечнем. К нему относятся:

• Симпатолитики центрального применения — используется в качестве терапевтического приема при гиперкинезе и прочих вариантах таких патологических процессов (провокационное влияние описываемого недуга происходит вследствие истощения запасов дофамина в полостях синаптических отделов).
• Метоклопрамид — часто предписывается специалистами при регулярной рвоте (обладает структурной схожестью с препаратом хлорпромазин, которые оказывает блокирующее действие на постсинаптические окончания дофаминовых рецепторов).
• Антагонисты кальция — сопровождают блокировкой дофрецепторов, снижением количества медиатора в пресинаптических отделах (в итоге у больного начинается нехватка дофпередачи).
• Антиконвульсанты — несут неблагоприятное токсическое влияние на гормональные структуры.
• Другие разновидности медицинских элементов — существует редкие варианты развитие ЛП при приеме некоторых компонентов, например: амиодарона, фенитоина и т.д.

Вероятные случаи осложнений в лечении могут появиться в ситуации, когда больной долгое время использовал большие дозировки описываемых веществ. Помимо этого, к непосредственным факторам заболевания, относят провоцирующие факторы, обладающие способность значительно увеличивать степень прогрессирования. К таким возбудителям относят:

• Присутствие у пациента расстройств экстрапирамидной природы.
• Генетическая предрасположенность.
• Наличие депрессивного состояния.
• ВИЧ-инфицирование.

К группе высокого риска медики отнесли людей преклонного возраста женского пола, имеющие некоторые болезненные очаги, больных с ограниченной формой аномалии мозга (например, после перенесения инсульта, ЧМТ, дегенеративных нарушений и прочее).

Механизм возникновения

Вышеперечисленный перечень фармакологической продукции в любом случае вызывает тормозящий эффект на дофаминергический участок головного мозга. Основное место занимают механизмы, провоцирующие блокировки D2-рецептора стриатума, сбои в выработке гормона из зоны пресинаптического плана. В итоге получается, что в организме человека начинается преобладание ацетилхолиновых процессов, которые в большом количестве активируют ядро хвостатой формы. Последний пункт оказывает притормаживание двигательной среды, что заметно в виде снижения числа, скорости и амплитуды активного образа жизни. Согласно проведенным анализам ученые выяснили, что клиническая картина представленного патологического процесса начинается во время блокировки более 75% рецепторов.

Также, не стоит забывать про наследственную предрасположенность к скрытой нехватке гормона, проявляющейся во время дополнительных влияний дофаминбокираторов из применяемого медикамента.

В чем проявляется лекарственный паркинсонизм?

Инкубационный период начала развития подобного явления составляет от нескольких суток до месяцев. Практически в 90% поражений ЛП берет начало в первые три месяца терапевтических мероприятий. Так как распознавание первых признаков является трудным процессом, то пациента продолжает употреблять назначенные лекарства, что в итоге вызывает возрастании симптомов болезни. Клинические показания аналогичны с жалобами при Паркинсоне. Зачастую, в определенных ситуациях единственной проблемой является наличие гипокинезии. Помимо этого специалисты выделяют такие симптомы:

• Общая слабость всего тела.
• Снижение двигательной активности тела и мимики лицевой области.
• Отсутствие содружественных колебаний.
• Вялая способность к жестикулированию.
• Нарушения координации в запястье.
• Изменение походки.
• У некоторых происходить оцепенение во время передвижения.
• Образование ригидности мышечных районов.
• Формирования типичного тремора покоя.
• Дрожание рук и ног, подбородочного отдела и периоральной части.
• Вероятность появления тугоухости и некоторых разновидностей когнитивных проявлений.

Последствия

При поражении организма ЛП у пожилых людей начинается усугубление общего состояния здоровья. Пенсионеры в результате неустойчивости постурального типа часто падают, вследствие чего получают разные травмирования и повреждения (в некоторых случаях даже переломы, так как у многих развивается остеопороз). При пренебрежении всеми симптомами аномалии начинается распространение поражения на двигательные элементы, что может вызвать полную невозможность самостоятельно двигаться. Кроме того, врачи диагностируют снижение позитивного настроя и формирование замкнутости, которые перетекают в депрессивное состояние.

Диагностические методики

Обследования при данном расстройстве обладают некоторыми сложностями, вызванные из-за возрастной категории пациентов. Это связано с тем, что в старческом периоде у человека часто проявляются разнообразные процессы нейродегенративной природы, что собственно говоря, и вызывает проблемы при анализе ЛП. Главной целью доктора является выяснение, какие именно употреблялись средства и особенности симптомов. Диагностика включает в себя:

• Сбор анамнеза, который проводится во время консультации и изучения медкарты.
• Тестирование фармакотерапии.
• Стандартный осмотр.

Инструментальные приемы также помогают в выяснении причин и составлении диагноза:

• Выписывается направление на ЭЭГ.
• Совершается проверка состояния церебральной гемодинамики с помощью таких исследований, как РЭГ и УЗДГ, а также дуплексной оценки сосудов мозга.
• МР-сканирование.

Отличительными чертами представленного отклонения считается подострый дебют, который в последствии вызывает развитие проявлений, нормализация или регресс жалоб после исключения клинического препарата, симметричности дисфункции двигательного плана, комбинация похожих симптомов Паркинсона с другими видами ЛД, проблемы с щитовидкой.

Варианты лечения

Как уже сообщалось ранее, главным правилом при избавлении от ЛП является полное устранение из организма больного провоцирующего фактора. В случае, если человеку нельзя отменить прием данного препарата обсуждается вопрос о уменьшении дозы или замены аналогичным средством, который имеет не такое гормональное воздействие. Также, медики предписывают следующую терапию:

• Холинолитики.
• Компоненты, направленные на остановку синдрома.
• Витаминные комбинации, в частности B6 и E.

Литература

1. Лекарственный паркинсонизм: возможности минимизации риска/ Нодель М.Р.// Нервные болезни. – 2015 — №3.

2. Лекарственный паркинсонизм/ Левин О.С., Шиндряева Н.Н., Аникина М.А.// Журнал неврологии и психиатрии. – 2012 — №8.

3. Паркинсонизм: клинико-эпидемиологические аспекты и состояние амбулаторной помощи на региональном уровне: Автореферат диссертации/ Докадина Л.В. – 2004.