Причины гипераммониемии

Анализ крови на аммиак назначается при диагностике тяжелых заболеваний печени и некоторых генетически обусловленных нарушений обмена мочевины. Также рекомендуется в качестве дополнительного исследования при определении причин поведенческих изменений, расстройств сознания, при диагностике печеночной энцефалопатии и синдрома Рейе.

Что такое анализ на аммиак в крови?

Присутствие аммиака в крови также называется гипераммониемией и возникает из-за полного отсутствия или недостаточной активности ферментов, участвующих в цикле мочевины. Это нарушает процессы обмена веществ и выведения аммиака из организма – в результате появляется повышенное количество аммиака в крови.

Лабораторный анализ состоит в определении концентрации аммиака в плазме крови, где нормальными показателями считаются среднее значения 10-50 мкмоль/л.

Аммиак является побочным продуктом белкового обмена, состоит из аминокислот, каждая из которых содержит аминогруппу – NH 2. Распределение и синтез аминокислот, а также белков всегда вызывает образование определенных количеств ионов аммония NH 4 +, которые легко превращаются в газообразную форму NH 3, хорошо растворимую в воде и, следовательно, в плазме. Обычно организм немедленно использует ионы аммония, а сам аммиак только частично поступает из клеток организма (например, из скелетных мышц во время их работы).

Если происходит нарушение метаболизма мочевины на определенной стадии, развивается процесс увеличения содержания аммиака в крови. Аммиак является сильным ядом, поскольку проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая нарушения гомеостаза мозга. Кроме того, высокая концентрация аммиака обычно сопровождается тяжелой печеночной недостаточностью, называемой энцефалопатией.

Основной же целью определения концентрации аммиака является оценка степени паренхиматозной недостаточности печени, особенно при протекающем циррозе.

Предполагается, что аммиак является причиной повреждения центральной нервной системы у людей с печеночной недостаточностью, что приводит к нарушению процессов детоксикации.

Патогенез

Самые большие концентрации аммиака наблюдаются в органах с высоким потреблением аминокислот – в скелетных мышцах, нервной ткани и печени. Наиболее повреждающий эффект аммиак оказывает на центральную нервную систему. Его токсичность обусловлена несколькими механизмами. Проникновение большого количества аммиака в клетки головного мозга сдвигает процессы превращения аминокислот в кетокислоты, что значительно замедляет цикл Кребса.

Это значительно снижает выработку энергетических молекул АТФ. Угнетение синтеза практически всех нейромедиаторов – серотонина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты – и изменение трансмембранного потенциала неблагоприятно сказывается на передаче нервных импульсов. Гипераммониемия стимулирует образование глутамина – осмотически активного вещества.

В клетках задерживается жидкость, вызывая их отек и набухание. Аммиак связывает ионы водорода, тем самым смещая pH крови в щелочную сторону (алкалоз). Увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, из-за чего кислород хуже проникает в клетки, возникает гипоксия. Также гипераммониемия индуцирует перекисное окисление липидов, повреждающее клеточные мембраны.

Каковы показания к анализу аммиака в крови?

Как видно из приведенного выше описания, врач назначает тест на аммиак для оценки функции печени или степени тяжести цирроза. В первом случае исследование используется для оценки риска развития у пациента печеночной энцефалопатии, во втором – косвенно, для определения степени выраженности коллатерального кровообращения при циррозе печени. Следует подчеркнуть, что аммиак является основным, но не единственным токсином, ответственным за синдром печеночной энцефалопатии, и поэтому оценка состояния пациента с риском развития печеночной патологии требует всесторонних исследований.

Реже определение содержания аммиака в крови назначается детям для оценки степени выраженности генетических дефектов ферментов цикла мочевины. Наиболее типичным примером является дефицит ключевого фермента – орнитина транскарбамилазы, обнаруженного у мальчиков (дефект связан с полом).

Особые случаи, когда может понадобиться проведение теста на аммиак, – генетические дефекты цикла мочевины и отравление аспарагиновой кислотой.

Сывороточный аммиак – норма и результаты

Результаты теста анализируются отдельно для женщин и мужчин. В норме показатели должны иметь следующие значения:

женщины: 19-87 мкг/дл, (11-51 мкмоль/л);

мужчины: 27-102 мкг/дл (16-60 мкмоль/л).

Выше 150 мкг/дл свидетельствует о серьезном повреждении печени, сопровождающемся энцефалопатией, от 300 мкг/дл и выше – отмечается печеночная кома.

Очень редко наблюдается снижение уровня аммиака в крови (ниже минимального значения), что обычно указывает на проблемы с аномальным артериальным давлением.

Как подготовиться к тестированию на концентрацию аммиака в крови?

От пациента не требуется особой подготовки. За 8-10 часов нужно исключить прием пищи и препаратов. За час до забора крови разрешается выпить стакан воды без газа. Сдачу крови следует проводить до 10 часов утра.

Какие противопоказания для тестирования аммиака в крови?

Противопоказаний нет.

Увеличение аммиака в крови – каковы причины?

Гипераммониемия, то есть слишком высокий уровень аммиака в крови, представляет собой расстройство с довольно быстрым течением и очень неблагоприятным воздействием на центральную нервную систему. Физиологически аммиак образуется как продукт трансформации аминокислот кишечными бактериями, где из кишечника аммиак попадает в печень вместе с кровью. Важно знать, что печень является единственным органом, способным устранить аммиак, поэтому слишком высокий уровень вещества в крови чаще всего и провоцируется печеночной недостаточностью. Однако это не единственная причина – другими факторами повышенного содержания аммиака в крови являются:

расстройства кишечной бактериальной флоры, приводящие к размножению анаэробных гнилостных бактерий;

кровотечение в просвет пищеварительного тракта, вызванное разрывом варикозно расширенных вен пищевода;

кровотечения на фоне язвы желудка или как следствие нарушения свертывания крови;

генетические дефекты, приводящие к ферментативному дефициту;

запоры и замедление перистальтики кишечника, что способствует усилению кишечной ферментации;

нарушение работы почек (острое или хроническое заболевание почек);

синдром Рейе – опасное заболевание, которое обычно поражает детей (около 50% смертности), вызывает патологические изменения во многих органах, главным образом в мозге и печени.

В случае гипераммониемии специализированное лечение состоит из внутривенного введения глюкозы и липидов. В более серьезных случаях назначается гемодиализ или гемофильтрация, используемые для очистки крови от аммиака. Лечение гипераммониемии проводится в условиях стационара, что, конечно, не звучит обнадеживающе, но крайне необходимо из-за возможных потенциально фатальных последствий.

Читайте также: Гастроскопия: зачем назначают, как подготовиться и какие возможны осложнения

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичная) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Например, на фоне избыточного содержания белка в пище или при кишечном кровотечении (появление белка в нижних отделах кишечника) микрофлора кишечника активно продуцирует аммиак, который способен переходить в кровь воротной системы. Если у больного имеется сопутствующий цирроз печени (при котором развиваются коллатерали между воротной веной и большим кругом кровообращения), то развивается гипераммониемия. Вирусные инфекции могут приводить к снижению синтеза ферментов орнитинового цикла и, в результате, к гипераммониемии.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, встречается с частотой от 1:14000 до 1:50000 (по разным данным). У матери также может наблюдаться гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторным критерием гипераммониемий является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

Также используют глутамат (связывающий аммиак) и фенилацетат, образующий с глутамином водорастворимый комплекс, который выводится с мочой. Учитывая, что часть аммиака способна вступать в синтез глицина, также используют бензойную кислоту, образующую с глицином гиппуровую кислоту, которая также выводится с мочой. 0

Симптомы

Врожденные гипераммониемии

Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до яркой молниеносной симптоматики с летальным исходом. Для наследственных ферментопатий орнитинового цикла большое значение имеет возраст клинической манифестации. У новорожденных с полной потерей активности фермента с первых дней жизни отмечается отказ от груди, рвота, двигательное беспокойство.

При дальнейшем прогрессировании возникает нарушение деятельности центральной нервной системы – ребенок становится сонливым, плохо реагирует на внешние раздражители, появляются судороги, угнетается сознание вплоть до коматозного состояния. У таких больных очень высока вероятность летального исхода. В детском возрасте характерно снижение аппетита, нарушение координации движений, задержка в физическом и психомоторном развитии.

Возможны эпилептические припадки и угнетение сознания. У подростков и взрослых с незначительным дефектом энзимов и постепенно развивающейся легкой гипераммониемией наблюдаются такие симптомы как эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, когнитивные нарушения (ухудшение памяти и концентрации внимания).

Приобретенные гипераммониемии

Основным признаком является энцефалопатия, имеющая гетерогенную картину. На выраженность симптомов значительное влияние оказывает не только степень повышения аммиака в организме, но и скорость нарастания его концентрации, а также тяжесть основного заболевания. В клинике доминируют нервно-психические и двигательные нарушения. Замедляются психомоторные реакции, страдает зрительно-пространственная ориентация.

Возможны острые психозы со зрительными, слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями и высказываниями. Нарушается походка и координация движений. Типичными симптомами считаются астериксис – быстрые аритмичные размашистые колебательные подергивания дистальных отделов рук или ног и инверсия сна (сонливость днем, бессонница ночью). Астериксис может быть как односторонним, так и билатеральным.

Осложнения

Гипераммониемия является тяжелым состоянием с большим числом неблагоприятных последствий. При быстро нарастающей концентрации аммиака, достигающей высоких цифр, развивается отек головного мозга, больной впадает в коматозное состояние, которое в подавляющем большинстве случаев заканчивается летальным исходом.

Наиболее часто это наблюдается у пациентов с первичными гипераммониемиями (при полной недостаточности фермента), циррозом печени, при фульминантном течении гепатитов. Вследствие выраженного сдвига кислотно-щелочного равновесия в сторону алкалоза снижается сердечный выброс и тонус сосудов, что ухудшает перфузию жизненно важных органов, способствует развитию шокового состояния. Реже возникают внутричерепные и легочные кровоизлияния.

Диагностика

Ввиду широкого спектра этиологических факторов курацией пациентов с гипераммониемией занимаются врачи различных специальностей. Чаще всего такие больные находятся под наблюдением неонатологов, педиатров и гастроэнтерологов. При общем осмотре обращают внимание на печеночный (аммиачный) запах изо рта, гиперрефлексию, желтушность кожных покровов, увеличение печени. Дифференциальный диагноз проводится энцефалопатией Гайе-Вернике-Корсакова, синдромом Маркиафавы-Биньямини, алкогольной деменцией.

Для оценки когнитивных нарушений используются различные опросники, тест связывания чисел, психометрические тесты. Основным диагностическим методом является определение в плазме уровня аммиака методом ИФА или экспресс-методом. Для диагностики некоторых форм гипераммониемии в крови измеряют содержание метаболитов – глутамина, цитруллина. Для выяснения этиологии гипераммониемии назначают следующие исследования:

• определение уровня печеночных трансаминаз, маркеров вирусных гепатитов.
• определение активность ферментов синтеза мочевины.
• УЗИ, КТ печени.
• генетические исследования.

Основным методом диагностики гипераммониемии является определение уровня аммиака в плазме крови

Лечение гипераммониемии

Пациентов необходимо госпитализировать стационар. Все методы терапии направлены на уменьшение аммониогенеза, связывание, стимуляцию выведения из организма аммиака и лечение основного заболевания (противовирусная, противоцирротическая, гепатопротекторная терапия). Наиболее радикальный метод – трансплантация печени. Основные консервативные способы коррекции гипераммониемии следующие:

• Диета. Первый и обязательный этап лечения – ограничения в пищевом рационе потребления животного белка до 0,5-0,6 г/кг в сутки для обеспечения отрицательного азотистого баланса.
• Антибиотики. Для воздействия на микрофлору толстого кишечника, продуцирующую аммиак, применяются невсасывающиеся антибактериальные средства – неомицин, рифаксимин.
• Лактулоза. Данный препарат является синтетическим дисахаридом, повышающим осмолярность в просвете толстого кишечника, что значительно снижает абсорбцию аммиака.
• L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Являясь активатором ферментов образования мочевины в печени, LOLA способствует обезвреживанию амииака.
• ЛС, связывающие аммиак. К таким медикаментам относятся фенилацетат, бензоат натрия.
• Кетокислоты. При наследственных ферментопатиях назначаются промежуточные метаболиты различных этапов орнитинового цикла – цитруллин, аргинин, глутамин.

Прогноз и профилактика

Гипераммониемия относится к тяжелым патологическим состояниям с большим процентом летальности. Первичные формы имеют смертность от 33 до 100%. Более высокие показатели наблюдаются у новорожденных детей мужского пола. При вторичных печеночных гипераммониемиях умирает примерно 67% больных. Смертность при вторичных внепеченочных формах главным образом обусловлена этиологическим фактором.

Профилактика вторичных гипераммониемий заключается в своевременной диагностике и лечении основного заболевания. Единственным эффективным методом предупреждения возникновения первичных форм данной патологии является пренатальная диагностика (определение ферментативной активности а амниотической жидкости) и прерывание беременности.

5. Lockwood A.H. Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 2004; 19: 345-349.

6. Северин Е.С. Биохимия, ГЭОТАР-Медиа: 2004; 784 с.

9. Walker V. Severe hyperammonaemia in adults not explained by liver disease. Annals of Clin. Biochemistry. 2012; 49: 214-228.

16. Bajaj J.S. Management options for minimal hepatic encephalopathy. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 2: 785-790.

19. Агеева Е.А., Алексеенко С.А. Опыт применения пероральной формы препарата «L-орнитин-L-аспартат» при гипераммониемии у больных с хроническими заболевания печени на доцирротической стадии. Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2015; 6: 24-26.

20. Агеева Е.А., Алексеенко С.А. Применение пероральной формы L-орнитин-L-аспартата при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями и печени на доцирротической стадии. Эффективная фармакотерапия. 2017; 16: 6-9.

21. Буеверов А.О., Мациевич М.В., Богомолов П.О., Уварова О.В. Последствия когнитивных нарушений и возможности их коррекции при минимальной печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом С генотипом 1. РЖГГК; 2017; 1: Приложение № 49: 57.

23. Preisig R. Supplements to the editorial «Liver protection therapy». Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2007; 59: 1559-1560.

28. Соловьева Г.А., Кваченюк Е.Л. Гепа-Мерц в лечении алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Лikи Укpаiни. 2011; 7: 64-70.

31. Ильченко Л.Ю., Мельникова Л.И., Журавлева М.В. Опыт применения орнитина аспартата и пробиотика Биофлорум форте в лечении нетяжелых форм алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени. Архивъ внутренней медицины. 2016; 5: 45-52.

32. URL: www.merz.ru (Дата обращения: 05.05. 2018). URL: www.merz. ru (Date of circulation: 05.05. 2018).