Синдрома отмены, что это?

C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.

• Проявления синдрома отмены антиангинальных препаратов

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда .

Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название «феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) .

Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены

• После полного прекращения приема препарата
• На фоне лечения:

— если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – так называемый феномен нулевого часа)
— в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм нифедипина короткого действия)

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.

• Нитраты

Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха . В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами . Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами . Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета . Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина

(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения)

Проявления	Изосорбида динитрат	Нифедипин
Снижение переносимости физической нагрузки (по данным пробы на тредмиле более чем на 1 минуту)	5	12
Учащение приступов стенокардии напряжения (>25%)	2	8
Появление приступов стенокардии в покое	0	3
Увеличение АД (>20/10 мм. рт. ст.)	1	2
Изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ	1	1
Примечание. Цифры обозначают количество больных

Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться .

Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее . Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда . Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.

Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми . Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать .

• Бета-адреноблокаторы

С возможностью развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов клиницисты столкнулись практически сразу же, как только эти препараты стали использоваться в клинической практике. Было показано, что внезапная отмена приема пропранолола может вызвать резкое учащение приступов стенокардии, появление тяжелых нарушений ритма, острый инфаркт миокарда и даже внезапную смерть. Впоследствии оказалось, что столь тяжелые проявления синдрома отмены пропранолола наблюдаются не более чем у 5% больных, гораздо чаще врачи сталкиваются с таким проявлением синдрома отмены пропранолола, как возникновение тахикардии .

Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола . Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется .

• Антагонисты кальция

Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей . В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.

Рисунок 1. Сравнение выраженности синдрома отмены нифедипина и дилтиазема после отмены четырехнедельного регулярного приема этих препаратов
(у 24 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения)

По оси ординат показана продолжительность пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле до развития приступа стенокардии средней интенсивности, с
К — контрольный период
Л — лечение препаратом
О — отмена препарата
* — достоверность различий с контрольным периодом (p<0,005)
Стрелка указывает на признаки синдрома отмены нифедипина

Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.

К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки . Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.

При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.

Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.

Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.

Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.

Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.

Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения .

Как и в случае с нитратами, последствия синдрома отмены нифедипина находятся в прямой зависимости от тяжести состояния больных. Если у больных с относительно нетяжелым течением заболевания синдром отмены, даже если он проявляется очевидными симптомами, может не иметь сколь-либо серьезных последствий, то у больных с нестабильным течением болезни последствия возникновения этого синдрома могут быть куда более тяжелыми. Есть все основания полагать, что ряд тяжелых осложнений, в том числе таких, как развитие острого инфаркта миокарда и внезапная смерть, зарегистрированные в ходе некоторых исследований, в которых нифедипин назначался при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в лекарственной форме короткого действия, объяснялись именно развитием синдрома кратковременной отмены нифедипина (феномена рикошета) на фоне его применения .

Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания . Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.

Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.

Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.

Литература

1. Martsevich S. Yu., Koutishenko N. P., Metelitsa V. I. Abrupt cessation of short-term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart 1996; 75: 447-450.
2. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and their clinical significance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. 1996; 10: 735-742.
3. Laws G. C. The effects of nitroglycerin upon those who manufacture it. J.A.M.A. 1898; 31: 793.
4. Carmichael P., Lieben J. Sudden death in explosive workers // Arch. Environ. Health. 1963; 7: 50.
5. Lund R. P., Haggendahl J., Johnsson G. Withdrawal symptoms in workers exposed to nitroglycerine // Br. J. Ind. Med. 1968; 25: 136.
6. Lange R. L., Reid M. S., Tresch D. D., Keelan M. H., Bernhard V. M., Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972; 46: 666-678.
7. Abrams J. Nitrate tolerance and dependence // Am. Heart J. 1980; 99: 113-123.
8. DeMots H., Glasser S. P., Transdermal-Nitro Trial Study Group. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina // J. Amer. Coll. Cardiol. 1989; 13: 786-793.
9. Martsevich S. Y., Koutishenko N., Metelitsa V. I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine // Int. J. Cardiol. 1998; 64: 137-144.
10. Марцевич С. Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1994: 44 с.
11. Shand D. G., Wood A. J. J. Propranolol withdrawal syndrome — why? Circulation 1978; 58: 202-203.
12. Walker P. R., Marshall A. J., Farr S., Bauminger B., Walters G., Barritt D.W. Abrupt withdrawal of atenolol in patients with severe angina // Br. Heart J. 1985; 53: 276-282.
13. Rangno R. E., Nattel S., Lutterodt A. Prevention of propranolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propranolol schedule // Am. J. Cardiol. 1982; 49: 828-833.
14. Lambert C. R., Pepine C. J. Is there a calcium-antagonist withdrawal syndrome? // Pract. Cardiol. 1987; 13: 190-195.
15. Frishman W. H., Klein N., Strom J., Cohen M. N., Shamoon H., Willens H., Klein P., Roth S., Iorio L., LeJemtel T., Pollack S., Sonnenblick H. Comparative effects of abrupt withdrawal of propranolol and verapamil in angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1982; 50: 1191-1195.

16. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Алимова Е. В., Сластникова И. Д., Метелица В. И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер. арх. 1998; 8: 21-25.
17. The Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.

Примечания

1. 1 2 3 Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Колтунов И. Е., Алимова Е. В. Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения.
2. Синдром отмены. Архивировано из первоисточника 3 июня 2012.
3. Нейролептики (психолептики). Архивировано из первоисточника 3 июня 2012.
4. Сердолект. Архивировано из первоисточника 3 июня 2012.
5. Medical effects of abrupt neuroleptic withdrawal.
6. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis?. Архивировано из первоисточника 3 июня 2012.

Что такое синдром отмены и откуда он берётся

Синдром отмены Состояние отмены всегда связан со сформировавшейся зависимостью. В какой‑то момент человек решает (или вынужден) отказаться от привычной дозы того или иного вещества, на которое за недели, месяцы, а то и годы употребления «подсел» его мозг, и у органа начинается паника. Впрочем, не на пустом месте.

Психоактивные вещества меняют работу мозга. Например, увеличивают активность некоторых рецепторов, из‑за чего повышается выработка гормонов — того же «гормона удовольствия» дофамина или возбуждающего адреналина. Также растёт уровень определённых нейромедиаторов — возбуждающих или, напротив, расслабляющих. Всё это в комплексе с другими реакциями приводит к простой вещи: мозг, получающий постоянную подпитку психоактивным веществом, прекращает регулировать адекватное количество гормонов и нейромедиаторов самостоятельно.

Ну, действительно, а зачем трудиться? Ведь хозяин выпьет или примет таблетку — и с гормонами всё само собой станет хорошо.

Когда же время регулярного приёма психоактивного вещества наступает, а заветного порошка (условно) нет, всё становится плохо. Организму необходимы привычные дозы гормонов и нейромедиаторов. Но мозг не в состоянии их выработать. Этот жесточайший дисбаланс между «хочу» и «могу» приводит к целому ряду физических и эмоциональных последствий.

Какие вещества вызывают синдром отмены

Это не только наркотики, хотя куда без них. В число пяти веществ, вызывающих самую сильную зависимость, входят:

• Героин и другие опиаты.
• Кокаин.
• Никотин.
• Барбитураты — это успокаивающие и снотворные средства на основе барбитуровой кислоты.
• Алкоголь. К слову, он назван Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse самым опасным наркотиком в мире — исходя и из скорости привыкания, и из воздействия на организм в целом, и из тяжести ломки, которая наступает при попытках отказаться от злоупотребления спиртным.

Этот список, естественно, не полон. Зависимость, чреватую синдромом отмены, вызывают также некоторые антидепрессанты, психостимуляторы, антипсихотические препараты, транквилизаторы из группы бензодиазепинов, а также «безобидные» наркотики типа марихуаны и экстази.

Как распознать синдром отмены

Симптомы различаются Withdrawal Syndrome в зависимости от того, какого именно вещества не хватает организму. Отказ от некоторых препаратов вызывает сильный физический дискомфорт. Недостаток других даёт о себе знать не столько физически, сколько психически.

В целом можно выделить 10 наиболее распространённых признаков Drug and Alcohol Withdrawal абстиненции.

Психические симптомы синдрома отмены:

• Тревожность. Сюда входят беспокойство, раздражительность, приступы паники.
• Угнетённое настроение. Человек, страдающий от абстиненции, хочет лишь одного: чтобы от него отстали. Его невозможно развеселить. Он постоянно «слишком устал».
• Проблемы со сном. Любые: бессонница, кошмары, потребность спать сутками напролёт.
• Когнитивные нарушения. Ухудшение памяти, невозможность сконцентрироваться.

Физические симптомы синдрома отмены:

• Головокружения, головная боль.
• Стеснение в груди, затруднённое дыхание.
• Нарушения сердечного ритма, ускоренное или неравномерное сердцебиение.
• Тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
• Мышечное напряжение. В том числе судороги, тремор (дрожание) конечностей, боли в мышцах, как при гриппе.
• Потливость, онемение и покалывание кожи рук и ног.

Чем опасен синдром отмены

Иногда — ничем, кроме нескольких дней (бывает, и недель) физического недомогания и психологического дискомфорта. Например, так проявляет себя отказ от антидепрессантов Antidepressant withdrawal: Is there such a thing? или курения. Но в некоторых случаях абстиненция может быть настолько мощной, что несёт реальную угрозу для жизни.

Самые опасные Drug and Alcohol Withdrawal физические симптомы проявляются при резком отказе от алкоголя и транквилизаторов, которые до того принимались регулярно и в больших дозах. Дело может дойти до судорог, инсульта или сердечного приступа, а в случае алкоголя — ещё и до развития металкогольного психоза, более известного как белая горячка.

Как преодолеть синдром отмены

Учитывая возможные последствия, отказ от вызывающего зависимость лекарственного препарата, а также телодвижения типа «брошу‑ка я курить» стоит согласовывать со своим лечащим врачом или хотя бы с терапевтом. Медик подскажет, как пройти период абстиненции с минимальными неприятными ощущениями.

Если у вас нет серьёзных проблем со здоровьем, скорее всего, поможет What Is Alcohol Withdrawal? просто комфортная среда:

• тихая, спокойная спальня, где вы сможете отлежаться, пока ваш организм восстанавливается;
• мягкое приглушённое освещение;
• ограниченный контакт с людьми;
• поддержка со стороны близких;
• здоровая пища и много жидкости.

Но при этом необходимо чутко следить за самочувствием. Если в период синдрома отмены растёт кровяное давление, наблюдается тахикардия (ускоренное, неравномерное сердцебиение), повышается температура тела и тем более появляются судороги и галлюцинации, вызывайте скорую. Возможно, потребуется лечение Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению абстинентного синдрома в условиях стационара.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекар­ственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов. сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной до­зой. Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содер­жащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия параамино-салицилат); кольцо р-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пипе-ридиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химически­ми гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свой­ства после связывания с белками крови и тканей и модификации струк­туры этих белков. Антигенами становятся ацетилированные белки. Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип I (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина 5, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина. серотонина. лейкотри-енов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапив­ница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метил-допа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоци-топению. бутадион — агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием пара­цетамола, хинидина. аймалина. Пенициллинов, сульфаниламидов, изо-ниазида. метотрексата. ретинола. Образуются иммуноглобулины G и М. связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндо­телий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбо­цитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия. васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация кле­точного звена иммунитета спустя 24-48 часов после очередного при­ема лекарственного средства. Медиаторы аллергии — лимфокины вы­деляются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявля­ется контактным дерматитом.

ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4-6 до 10 лекарственных препаратов. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения со­путствующей патологии и осложнений основного заболевания. Ком­бинируемые средства могут взаимодействовать как синергисты, анта­гонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление дей­ствия одного лекарственного средства другим. Различают суммиро­ванный и потенцированный синергизм.

• Суммированный синергизм, или амиция (лат. additio — добавле­нии) -•действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы клетки, органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза; фуросемида и кислоты этакриновой при сердечной недостаточности).

Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых комбинируемых препаратов. Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

— изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот — салицилатов, индометацина. фуросемида, анти­коагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрацикли­на; напротив, антациды. вызывающие сдвиг рН в щелочную сторо­ну, активируют всасывание оснований — алкалоидов, анальгина, ди­медрола;

• Вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспали­тельные средства бутадион и индометацин высвобождают из свя­зи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипог­ликемии;

• Повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проник­новение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;

• Ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства про­лонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегиддегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окис­ления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболичес­кий клиренс;

• Воздействие лекарственных средств на различные системы регуля­ции функций и циторецепторы-синергисты — потенцированный нар­коз с использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорас­ширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонны­ми средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулоток-сических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне тера­пии сердечными гликозидами вызывает аритмию.