Синдром марфана

Человека с таким синдромом выдает внешность. Типичными признаками патологии становятся:

• высокий рост; длинные руки и ноги (арахнодактилия);
• нижняя часть тела длиннее верхней.

Человек с болезнью Марфана выглядит очень худым. Как правило, вес больного не превышает 50 кг.

Всех больных объединяют типичные черты:

• глубокие глазницы;
• вытянутая форма черепной коробки;
• скученность зубов из-за небольшого размера челюсти;
• готическая форма неба;
• большой нос;
• низко посаженные крупные уши.

Все признаки синдрома у одного человека встречаются крайне редко. Чаще всего больного можно узнать по высокому росту и длинным «паучьим» пальцам.

Поскольку для патологии типична врожденная слабость соединительных тканей, то у человека появляются многочисленные стрии. Чаще всего формируются растяжки в нижней трети спины, области поясницы, плечевой зоне.

Еще один распространенный симптом – грыжи. Причем формироваться они могут как самостоятельно, так и в виде осложнения после оперативного вмешательства.

Дополнительная симптоматика заболевания проявляется в следующем:

• подвывих хрусталика и миопатия. Кроме этого могут развиваться глаукома, катаракта, происходить отслоение клетчатки и т. д. Полная утрата зрения – одно из серьезнейших осложнений, которое может развиваться у людей с синдромом Марфана;
• сложное искривление позвоночника, деформирование грудной клетки, мышечная гипотония, плоскостопие и другие патологии опорно-двигательного аппарата;
• патологии клапанов сердца и расслоение аорты;
• спонтанный пневмоторакс.

На интеллектуальное развитие синдром не оказывает никакого влияния.

Прогноз у заболевания неплохой. При адекватной терапии человек доживает до старости.

Наследственные заболевания соединительной такни (НЗСТ) — это заболевания, развивающиеся вследствие мутации различных генов и поражающие многие системы органов. Однако сильнее остальных поражаются сердечно-сосудистая и опорно-двигательная системы, а также глаза и кожа . К данной группе заболеваний относятся синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, Лойса-Дитца, Стиклера, Альпорта, синдром семейной расслаивающей аневризмы грудной аорты, синдром извитых артерий, синдром несовершенного остеогенеза, двустворчатый аортальный клапан и другие.

Целью исследования является анализ данных зарубежной и отечественной литературы и уточнение информации о современных методах диагностики и лечения НЗСТ с вовлечением сердечно-сосудистой системы.

В нашей работе мы подробно рассмотрим синдромы Марфана, Лойса-Дитца и Элерса-Данлоса (Сосудистый или IV тип), так как именно они чаще всего приводят к патологии сердечно-сосудистой системы . За развитие каждого из этих заболеваний отвечает мутация определенного гена (табл.1) .

Поражения сердечно-сосудистой системы могут включать в себя: аневризмы различных артерий, с расслоением их стенки или без него, значительную извитость артерий, повышенную хрупкость сосудов, пролапс митрального клапана, открытый артериальный проток, двустворчатый аортальный клапан, стенозы аортального клапана и клапана легочной артерии и другое. В таблице 2 оценена частота встречаемости различных патологий сердечно-сосудистой системы и поражения других органов и систем при данных заболеваний .

А — повышенная хрупкость сосудов, ПМК — пролапс митрального клапана, ДАК — двухстворчатый аортальный клапан, ОАП — открытый артериальный проток, ДМПП — дефект межпредсердной перегородки

Синдром Марфана

Синдром Марфана — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, возникающее вследствие мутации гена, кодирующего синтез белка экстрацеллюлярного матрикса — фибриллина-1 (FBN1) . Впервые этот синдром описал парижский педиатр Антони Бернар Марфан в 1896 году.

Частота встречаемости данного синдрома составляет 1-3 случаев на 10000 населения . Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и у женщин. Вероятность рождения ребенка с данной патологией, если один из родителей страдает синдромом Марфана, составляет 50%. Семейные случаи этого синдрома составляют 75%, а спорадические, соответственно, 25% .

В патологический процесс вовлекаются многие системы и органы, такие как сердечно-сосудистая, опорно-двигательная, дыхательная системы, зрительный аппарат, кожа. Для установки клинического диагноза синдрома Марфана с 1991 года используют нозологию Гента. Последний пересмотр данной нозологии состоялся в 2010 году Лойсом с соавт . В таблице 3 представлены основные критерии для установки клинического диагноза синдрома Марфана .

Таблица 3

Пересмотренные критерии Гента, 2010 год

Диагноз синдром Марфана может быть выставлен:

При отсутствии семейного анамнеза:

• Расширение корня аорты или расслоение корня аорты и подвывих хрусталика

• Расширение корня аорты или расслоение корня аорты и мутация гена FBN1

• Расширение корня аорты или расслоение корня аорты и 7 или больше баллов по системной шкале

• Подвывих хрусталика и мутация гена FBN1 При наличии семейного анамнеза:

• Подвывих хрусталика и синдром Марфана в семейном анамнезе

• 7 или больше баллов по системной шкале и синдром Марфана в семейном анамнезе

• Расширение корня аорты или расслоение корня аорты и синдром Марфана в семейном анамнезе.

Системная шкала

Признак	Баллы
Симптомы запястья и большого пальца	3
Симптом запястья или симптом большого пальца	1
Килевидная грудная клетка	2
Воронкообразная грудная клетка	1
Деформация заднего отдела стопы	2
Плоскостопие	1
Пневмоторакс	2
Эктазия твердой мозговой оболочки	2
Протрузия вертлужной впадины	2
Уменьшенное отношение верхний сегмент тела/нижний сегмент тела (<0,85) и увеличенное отношение размах рук/ рост (>1.05)	1
Сколиоз или грудопоясничный кифоз	1
Разгибательная контрактура локтевого сустава	1
Лицевые признаки (3 и более признака: долихоцефалия, энофтальм, уклон глазной щели вниз, недоразвитие скуловой кости, ретрогнатия)	1
Кожные стрии	1
Близорукость (>3 диоптрий)	1
Пролапс митрального клапана	1

а — при отсутствии специфических признаков синдромов Лойса-Дитца, Элерса-Данлоса, Шпринтцена-Гольдберга

Клиническая картина синдрома Марфана может включать в себя множество симптомов. Основными поражениями опорно-двигательной системы являются воронкообразная или килевидная форма грудной клетки, которая появляется вследствие чрезмерного роста ребер, симптом запястья — дистальные фаланги первого и пятого пальцев полностью перекрываются при попытке обхватить запястье противоположной руки, симптом большого пальца (рис. 1) — дистальная фаланга большого пальца полностью выходит за локтевой край ладони при сгибании поперек ладони. Тяжелый сколиоз — отклонение больше 20о (рис. 2), уменьшение разгибания локтя — <170o, плоскостопие и протрузия вертлужной впадины . Менее частыми проявлениями являются готическое (арковидное) небо, неправильный прикус и различные лицевые признаки (долихоцефалия, энофтальм, уклон глазной щели вниз, недоразвитие скуловой кости, ретрогнатия).

Наиболее частым и патогномоничным признаком среди поражений зрительного аппарата является подвывих хрусталика. Также могут быть аномально плоская роговица, увеличение длинной оси глазного яблока и гипоплазия радужной оболочки. Проявлениями со стороны дыхательной системы являются спонтанный пневмоторакс и буллы в верхушках легких. Кожа при данном синдроме поражается довольно редко, однако, кожные стрии могут служить одним из диагностических критериев. Также характерны рецидивирующие и послеоперационные грыжи. Эктазия твердой мозговой оболочки является частой находкой при этом заболевании.

Поражения сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана можно разделить на три большие группы: поражение аорты и легочного ствола, поражение клапанов, поражение миокарда (табл. 4) .

Основным сосудистым проявлением синдрома Марфана является формирование аортальных аневризм с риском их расслоения или разрыва. Вероятно, причинами формирования аневризм является нарушение синтеза фибриллина, что приводит к недостаточности микрофибрилл, и нарушение регуляции трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), стимулирующего синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса . Также нельзя не учитывать значительные перепады давления в аорте, измененная соединительная ткань которой склонна к растяжению и менее устойчива к физическим нагрузкам, что ведет к механическому повреждению стенки аорты. Разрыв и расслоение аортальной аневризмы являются ведущими причинами смерти больных синдромом Марфана. Разрыв аневризмы, кроме острой кровопотери, может сопровождаться острой аортальной недостаточностью и/ или тампонадой сердца вследствие чего развивается острая сердечная недостаточность. Расслоение аорты делится на острое — менее двух недель от начала проявлений, подострое — от двух до шести недель и хроническое — более шести недель. Расслоение может распространяться на ветви аорты и приводить к их перекрытию ложным просветом сосуда. Таким образом, к основным симптомам расслоения аневризмы (боль) может присоединяться симптоматика мозговой, почечной или коронарной недостаточности в зависимости от локализации расслоения. Расширение легочного ствола, не связанное с легочной гипертензией встречается у 10% больных синдромом Марфана и требует постоянного мониторинга в связи с угрозой формирования недостаточности правого желудочка вследствие его перегрузки давлением.

При этом заболевании могут быть обнаружены изменения в митральном, аортальном и трикуспидальном клапанах. Самым частым проявлением является пролапс митрального клапана, при этом створки клапана истончены и удлинены. Пролапс митрального клапана при синдроме Марфана с возрастом склонен к переходу в митральную недостаточность. При появлении недостаточности клапана в раннем возрасте есть высокий риск развития застойной сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Это осложнение является основной причиной смерти при синдроме Марфана в детском возрасте. Трикуспидальный клапан обычно поражается в сочетании с митральным и изменения в них схожи. Аортальная недостаточность — это частый и диагностически значимый элемент синдрома и является следствием значительного расширения корня аорты.

При появлении недостаточности клапана в раннем возрасте есть высокий риск развития застойной сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Это осложнение является основной причиной смерти при синдроме Марфана в детском возрасте.

Сейчас описаны три возможных проявления поражения миокарда при синдроме Марфана: левожелудочковая недостаточность, правожелудочковая недостаточность и дилатационная кардиомиопатия. При отсутствии тяжелого поражения клапанов снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка наблюдается у 25% больных, а снижение ФВ правого желудочка — у 10% больных. В литературных источниках описание поражения правого желудочка имеется только в сочетании с поражением левого желудочка. Также необходимо помнить о возможном изменении функции сердца из-за деформации грудной клетки.

Лечение и прогноз. Препаратами первой линии при формировании аневризмы являются бета-блокаторы . Они уменьшают механическое повреждение стенки аорты, благодаря снижению артериального давления и силы сердечных сокращений. При наличии противопоказаний или недостаточном эффекте возможно использование блокаторов кальциевых каналов и/или ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (иАПФ). Считается перспективным применение препарата из группы сартанов — лозартана из-за его антагонизма с TGF-β. В проведенном Habashi J.P. с соавт. опыте на мышах лозартан предотвращал образование аневризмы аорты и частично восстанавливал поврежденные альвеолярные перегородки. Очень важным является профилактическое протезирование аорты, до её разрыва. Летальность при плановой операции составляет 1-2%, а при расслоении и разрыве аневризмы — более 20%. Показания к хирургическому вмешательству представлены в табл. 5 .

10-летняя смертность пациентов после расслоения аневризмы составляет 50—70% , что обуславливает важность ранней диагностики, правильного медикаментозного лечения, а также своевременно и качественно проведенного хирургического лечения. Средняя продолжительность жизни больных синдромом Марфана составляет около 70 лет .

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 10

1.1. Эпидемиология синдрома Марфана И

1.2. Клинические особенности синдрома Марфана 13

1.3. Молекулярно-генетическая основа синдрома Марфана 19

1.3.1. Структура и функция белка фибриллина-1. 24

1.3.2. Структура и функция микрофибрилл 26

1.4. Патогенез синдрома Марфана 28

1.5. Роль других генов в клинической картине заболевания. 33

1.6. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана 37

Глава II. Материал и методы 42

II. 1. Материал исследования 42

П.2. Методы исследования . 42

П.2.1. Выделение геномной ДНК 42

11.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 43

И.2.2.1. Исследование гена фибриллина-1 43

П.2.2.2. Исследование гена метилентетрагидрофолатедуктазы 45

П.2.2.3. Анализ полиморфных ДНК локусов 46

11.2.3. Рестрикционный анализ 48

11.2.4. SSCP-анализ 48

И.2.4.1. SSCP с щелочной денатурацией 48

П.2.5. Определение нуклеотидной последовательности 49

П.З. Статистическая обработка результатов 49

Глава III. Результаты исследования и обсуждение 52

III. 1. Эпидемиологическое исследование синдрома Марфана в Республике Башкортостан 52

Ш.2. Поиск мутаций и полиморфизмов в гене фибриллина-1 у больных синдромом Марфана 58

Ш.З. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана и в контрольной группе 85

111:3.1. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе 86

Ш.З.2. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4

гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана. 100

Ш.3.3. Анализ гаплотипов полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе ПО

Ш.4. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в семьях больных синдромом Марфана 113

III.5. Анализ гаплотипов полиморфных локусов на нормальных и мутантных хромосомах у больных синдромом Марфана 119

Ш.6. Практическое применение анализа гаплотипов в семьях с синдромом Марфана 124

Ш.7. Исследование полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидро- фолатредуктазы {MTHFR) у больных синдромом Марфана 127

Заключение 135

Выводы . 138

Список литературы

• Эпидемиология синдрома Марфана
• Молекулярно-генетическая основа синдрома Марфана
• Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
• Эпидемиологическое исследование синдрома Марфана в Республике Башкортостан

Введение к работе

Актуальность проблемы

Синдром Марфана (СМ) — тяжелое наследственное системное заболевание соединительной ткани, с выраженными патологическими нарушениями в скелетной, глазной и сердечно-сосудистой системах, наследуемое по аутосомно-доминантному типу (МІМ 154700). Частота встречаемости СМ в различных странах мира составляет 1:5000 — 1:10 000 . Для CM характерными особенностями являются высокий процент спорадических случаев (25-30%), которые обуславливаются мутациями de novo, варьирующая экспрессивность и неполная пенетрантность . В настоящее время в качестве основной причины заболевания рассматриваются мутации в гене фибриллина-1 (FBN1) (Human Genome Sequencing Project NT 034890) , локализованного на длинном плече 15 хромосомы (15q 15-21) . Ген FBN1 кодирует белок фибриллин-1 (ОМІМ 134797), являющийся основным компонентом межклеточного вещества. За более чем десятилетний период изучения гена FBN1 удалось выявить более пятисот различных мутаций по всему гену, большая часть из которых является миссенс-мутациями, затрагивающими высоко консервативные аминокислотные остатки, участвующие в процессах связывания кальция и формирования вторичной структуры белка фибриллина-1 . В результате точечных замен возникают либо сайты для протеолитических ферментов и белок подвергается ферментативному гидролизу, либо изменяется конформационная структура , что выражается в уменьшении количества нормального белка фибриллина-1 в межлеточном веществе соединительной ткани и, как следствие, теряется упругость и прочность стенок кровеносных сосудов, кожных покровов, хрящевых связок .

Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании молекулярно-генетических основ со времен открытия гена FBN1, остается еще открытым ряд ключевых вопросов, касающихся патогенеза этого заболевания. Многими исследователями отмечаются значительные трудности в сопоставлении данных молекулярно-генетического анализа с клинической картиной CM . Также установлено, что повреждения в гене фибриллина-1 приводят не только к развитию синдрома Марфана, но и являются причиной других заболеваний соединительной ткани, имеющих схожие клинические признаки с CM . В ‘ последнее время все больше появляется исследований, показывающих участие других генов в патогенетических процессах синдрома Марфана , что, наряду с высоким клиническим полиморфизмом и плейотропным характером патологических нарушений, свидетельствует о гетерогенной природе заболевания.

Таким образом, инвалидизирующее течение, значительный клинический полиморфизм СМ, наличие схожих по клиническим признакам заболеваний, высокий риск повторного заболевания в семье и отсутствие терапевтических методов лечения делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Эффективное медико-генетическое консультирование в значительной мере зависит от результатов молекулярно-генетических исследований, направленных на выявление первичного генетического дефекта заболевания, что позволяет провести дифференциальную, пресимптоматическую и пренатальную диагностику синдрома Марфана.

Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

Анализ генов фибриллина-1 (FBN1) и метилентетрагидрофолптредуктазы (MTHFR), а также анализ полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4, проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР проводилась на амплификаторе «Терцик» производства компании «ДНК-технология» с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс».

. Исследование гена фибриллина-1. Для амплификации экзонов гена FBN1 были использованы праймеры, предложенные рядом авторов (табл.7). Реакция была выполнена в 25 мкл общего объема смеси, содержащей 25 мМ Tris-HCl, рН 8.4, 50 мМ КО, 1,5 мМ MgCb, 0.2 мМ каждого dNTP, по 5 пМ каждого из праймеров, 10-20 нг тотальной ДНК и 0,5 единицы Taq ДНК-полимеразы.

Для определения полиморфизма С677Т гена MTHFR в выборке больных синдромом Марфана, а также в контрольной выборке здоровых индивидов использовали рестрикционный анализ. В качестве фермента рестрикции использовали фермент Hinfi. После амплификации 10 мкл амплификата обрабатывали 5 единицами рестриктазы Hinfi в течение 12 часов при 37С. Результаты рестрикционного анализа оценивали при проведении электрофореза в 7% ПААГ с последующим окрашиванием бромистым этидием и визуализации под ультрафиолетовыми лучами.

Исследование образцов ДНК на наличие мутаций и полиморфизмов проводили методом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP — single strand conformation polymorphism), основанным на различной электрофоретической подвижности однонитевых фрагментов ДНК, различающихся вследствие нуклеотидных замен по конформации молекул, в неденатурирующем полиакриламидном геле (Orita et al., 1989).

Каждый индивидуальный экзон амплифицировали с помощью специфических праймеров, фланкирующих изучаемый экзон (табл.7). SSCP-анализ проводили щелочной денатурацией. SSCP-анализ с щелочной денатурацией. После проведения ПЦР 10 мкл амплификата смешивали с 3,3 мкл 0,5 М NaOH и 0,3 мкл 0,5М ЭДТА и нагревали в течение 15 минут при 42С. После этого к пробам добавляли 3 мкл формамида, смешанного с 0,5% бромфенолового синего и 0,5% ксиленцианола, и наносили на 10% полиакриламидный гель (исходное соотношение акриламида/метиленбисакри-ламида 29:1) с 5% глицерином. В качестве электрофорезного буфера использовали 0,5 ТВЕ. Электрофорез геля длиной 20 см, толщиной 1 мм проходил при комнатной температуре при напряжении 100В в течение 20-30 часов. Окраску геля проводили в течение 15 минут азотно-кислым серебром.

Далее гель промывали дистиллированной водой и опускали в раствор, содержащий 40% формалин и NaOH. После проявления гель промывали дистиллированной водой.

Подготовка матриц для секвенирования включала очистку ПЦР продуктов от избытка праймеров, димеров праймеров и дезоксирибонуклеотидов (dNTP). Очистку осуществляли путем элюции ДНК из агарозных гелей с последующим использованием набора реагентов DIAtomtmDNA Elution по методике описанной в инструкции.

Определение нуклеотидных последовательностей проводили на автоматическом секвенаторе ABI Prism модель 310 (Applied Biosystems) с использованием набора для флюоресцентного мечения DYEnamicET согласно протоколу фирмы производителя .

Эпидемиологическое исследование синдрома Марфана в Республике Башкортостан

В настоящее время очень мало данных по частоте и характеру распространенности синдрома Марфана (СМ) в мире, об этнических и территориальных особенностях заболевания. В связи с этим мы провели анализ всех зарегистрированных случаев СМ в Республике Башкортостан (РБ) по данным медико-генетической консультации (1981-2005).

В Республике Башкортостан выявлены и состоят на учете в Медико-генетической консультации 105 больных синдромом Марфана из 96 семей.

На рисунке 4 показана распространенность синдрома Марфана в Республике Башкортостан. На сегодняшний день распространенность заболевания в республике составляет 2,55 на 100 000 населения. Характер распространения заболевания на территории республики оказался неравномерным. Заболевание зарегистрировано в 18 из 54 административных районов и в 11 из 21 города республики. Распространенность СМ в отдельных районах колеблется от 0,99 до 9,20 на 100 000 населения. В среднем показатель распространенности СМ в РБ составил 3,67±2,32 (табл. 11).

В целом, 83,80% больных являются жителями городов и только 16,20% представлено сельским населением. Поскольку доля городского населения республики от общей численности населения составляет только 64%, то мы проверили случайность распределения больных по месту жительства с использованием критерия хи-квадрат. Согласно полученным результатам в городах проживает достоверно больше больных, нежели в сельской местности (%2=17,79, df=l, р»0,00001). Подобная закономерность может объясняться более высоким уровнем диагностики заболевания в городах РБ.

Исходя из полученных выше данных, можно сделать вывод о возможном существовании взаимосвязи между частотой заболеваемости СМ и экологически неблагоприятным фоном окружающей среды, последний фактор объясняет 25,47% вариабельности частоты СМ в республике.

Половой состав больных распределился следующим образом: 43 больных мужского пола, что составляет 40,95% от общего числа больных и 62 (59,05%) больных женского пола. Поскольку среди населения Республики Башкортостан (по данным переписи населения 2002 года: http://www.bashstat.ru/Docs/Itogi/pril2.shtm) отмечается численный перевес женщин над мужчинами, мы провели статистический анализ, позволяющий оценить случайность обнаруженной половой структуры среди больных СМ. Различия в распределении пола не достигли статистической значимости (X2=l,50,dfM,p=0,2206).

Средней возраст больных на момент постановки диагноза составил 13,4 лет, что ниже, чем в .ряде европейских стран, где средний возраст манифестации составил 21,6 лет . Разный возраст манифестации, по-видимому, связан с разным подходом к постановке диагноза. В связи с тем, что некоторые клинические признаки могут прогрессировать по мере роста организма , то в европейских странах диагноз, преимущественно, ставится, после того как сформируются все основные диагностические признаки . В то время как в Республике Башкортостан клинический диагноз «синдром Марфана» ставится при наличии одного главного признака в двух системах и одного малого в третьей, что также согласуется с Джентовскими критериями постановки диагноза .

Число спорадических случаев синдрома Марфана в Республике Башкортостан составило 30,3%, что подтверждает высокий процент возникновения мутаций de novo .

Синдром Элерса-Данлоса сосудистый тип

Синдром Элерса-Данлоса — это группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся нарушениями в структуре коллагена и полиорганными нарушениями. Известно большое количество вариантов данного заболевания, однако, в 1997 году было принята упрощенная классификация, включающая в себя шесть основных типов — классический, гипермобильный, артрохалазия, сосудистый, кифосколиотический, дерматоспараксис. Остальные варианты были исключены вследствие их редкой встречаемости и/или неполного клинического и генетического описания. Сосудистый тип — это аутосомно-доминантное заболевание, которое развивается при мутации в гене COL3A1, ответственном за синтез коллагена 3, что ведет к его недостатку в таких органах как артерии, кишечник, легкие и матка . Клиническое течение и прогноз сосудистого типа считаются наиболее неблагоприятными среди всех типов синдрома Элерса-Данлоса.

Частота встречаемости сосудистого типа по различным источникам составляет от 1:5000 до 1:25000 и не зависит от пола и расовой принадлежности . Можно предположить, что такая вариабельность частоты встречаемости в различных источниках объясняется не истинной разницей в распространенности заболевания, а осведомленностью и нацеленностью врачей на данный диагноз. Соотношение спорадических и семейных случаев при данном типе составляет 1:1.

Клиническая картина была впервые описана в 1892 году российским терапевтом Б.А. Черногубовым, а позже описана дерматологами Е. Ehlers (1901 год) и Н.A. Danlos (1908 год). Наиболее характерные проявления — это тонкая, полупрозрачная кожа, склонность к кровотечениям, спонтанные разрывы артерий, кишечника, беременной матки, легких, пневмо- и гемоторакс, нарушенное заживление ран . Другими сосудистыми нарушениями являются варикозное расширение вен, множественные артериальные аневризмы преимущественно в артериях среднего калибра (селезеночная, почечные, печеночные, артерии конечностей), тромбоэмболический синдром (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда и другое). Сердечно-сосудистая система при данном заболевании поражается в 77% случаев. Критерии диагностики сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса представлены в таблице 6 .

Таблица 6

Диагностические критерии Сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса

Большие критерии (2 или более соответствуют высокой вероятности диагноза):

— Разрыв артерии, кишечника или матки;

— Обширные кровоподтеки;

— Тонкая, полупрозрачная кожа;

— Характерные лицевые признаки.

Малые критерии:

— Акрогерия;

— Гипермобильность малых суставов (межфаланговые суставы);

— Разрывы связок или мышц;

— Косолапость;

— Раннее проявление варикозно расширенных вен;

— Артериовенозные мальформации;

— Каротидно-кавернозное соустье;

— Пневмоторакс или гемоторакс;

— Семейный анамнез внезапной смерти.

Для окончательной верификации диагноза необходимо генетическое исследование. При характерной клинической картине мутация в гене COL3A1 обнаруживается в 98—99% случаев.

Лечение сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса заключается в достижении контролируемой гипотензии (САД=100–110 мм рт. ст.), избегании травм, и в частности операций. Недавние исследования Ong K.T. с соавт. показали, что применение бета-адреноблокатора целипролола достоверно снижает риск артериальных осложнений у таких больных, что авторы связывают со стимуляцией целипрололом трансформирующего фактора роста бета . Также известно, что применение десмопрессина ацетата уменьшает время кровотечения у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса .

Несмотря на единичные сообщения об успешном эндоваскулярном лечении аневризм у этой категории пациентов, хирургическое лечение аневризм и проведение других плановых операций противопоказано из-за высокой периоперационной летальности. Неотложные операции, избежать которые не представляется возможным (разрыв аорты или мозговых артерий, каловый перитонит вследствие разрыва кишечника) необходимо выполнять с особой осторожностью .

Прогноз заболевания. Средний возраст при первом артериальном или кишечном осложнении составляет 23 года. У 25% больных такие осложнения происходят в возрасте до 20 лет, а к возрасту 40 лет они происходят у 80% больных . Средняя продолжительность жизни пациентов с данным диагнозом составляет 48 лет .

Ученые Орегонского университета здоровья и науки (Oregon Health & Science University), США, продемонстрировали повышение показателей качества сна и жизни у пациентов, болеющих хроническим риносинуситом в сочетании с синдромом обструктивного апноэ во сне (патологии, которая проявляется повторяющимися либо частичными случаями обструкции верхних дыхательных путей в период сна), после применения у них метода эндоскопической синусной хирургии. Результаты анализа данных напечатаны на страницах журнала «JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery».

Хронический риносинусит — заболевание, характеризующееся хроническим воспалительным процессом слизистой оболочки носовой полости с распространением его на околоносовые пазухи. Воспаление приводит к отеку, сужению дыхательных путей — нарушению обеспечения кислородом головного мозга. Кроме того, недостаток кислорода способствует усугублению воспаления — образуется порочный круг.

В последнее время все больше специалистов интересуются связью между сном, хроническим риносинуситом и качеством жизни пациента. Сильная корреляция между показателями вполне объяснима: хронический риносинусит в значительной мере провоцирует нарушение сна, причиной которого являются постоянные пробуждения, назальная обструкция, депрессия и боль, что в значительной мере отображается на качестве жизни больного.

Тимоти Л. Смит (Timothy L. Smith) совместно с коллегами проанализировали данные 405 пациентов с диагностированным хроническим риносинуситом, которые прибегли к эндоскопической синусной хирургии. У 60 (15%) из них также отмечали наличие синдрома обструктивного апноэ во сне.

Оценка состояния пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне и без него до проведения оперативного вмешательства не выявила никаких различий в контексте тяжести течения хронического риносинусита, уровня ухудшения сна и среднего показателя качества сна. После проведения хирургического вмешательства все пациенты сообщали о заметном улучшении качества сна. Причем среди лиц без синдрома обструктивного апноэ во сне эффективность процедуры была более выраженной.

Анна Антонюк

Почему человек может уснуть за рулем?

– К каким последствиям может привести недосыпание?

– Инсомния год от года молодеет. Ею страдают даже молодые люди 30-40 лет. Это так называемый синдром менеджера, синдром информационного невроза, астении – патологической утомляемости. Человек испытывает раздраженное бессилие, что приводит к тревожно-депрессивным расстройствам. Хочу что-то сделать, но сил не хватает, снижается память, внимание, самооценка, а самое главное – ты не можешь сдерживать собственные эмоции. Кто-то не так посмотрел, сразу бежишь на него с дубинкой. Особенно весной.

Проблемы со сном нередко сопровождаются ожирением, особенно у мужчин. А это влечет нарушение дыхания ночью (у женщин же до момента наступления менопаузы проблем с дыханием нет), головные боли, инсульты, инфаркты, импотенция. Есть опасность уснуть за рулем. По статистике, 250 тыс. человек ежегодно погибают на дорогах, засыпая за рулем.

Кстати, хорошо, что мы остались на зимнем времени. В прошлые 2-3 года, когда нас переводили на летнее время, на 25% выросло количество сезонных депрессий. Из-за того, что внутренние ритмы организма не соответствовали астрономическим. Сейчас подобных проблем стало меньше.

Ночной кошмар

– Некоторые считают, что если ты видишь сновидения, значит, ты недостаточно крепко спишь. Это правда?

– Фаза сновидений есть всегда. Априори все люди видят сны. Даже ребенок внутри утроба уже видит образы из тех шумов, которые он слышит. Другое дело, человек может их не запоминать. Нужно понять, какого формата сновидения. Если это ночные кошмары, повторяющийся сон, который повышает давление, то это признак невроза. Когда человек во сне не только видит, но и слышит, чувствует, что происходит, или перестает видеть себя, а видит чужих людей, больше снится прошлое – это тоже не очень хороший маркер. Но сами кошмары иногда могут быть, это нормально. Случаются также вещие сновидения, предупреждающие о болезнях. Наши сенсорные зоны все ощущают, а когда засыпаем, по этим же проводникам от внутренних органов идут импульсы.

Как стать Цезарем?

– Цезарь, Наполеон, Маргарет Тетчер спали всего по 3-4 часа в сутки, при этом свершали великие дела. Возможно ли без ущерба для здоровья пренебречь сном?

– Не нужно сравнивать с прошлым. Сегодня совершенно другой, бешеный темп жизни. Можно спать 3-4 часа, можно и час (цикл 60-90 минут). Но тогда нужно понимать, как бодрствовать днем, чтобы резервы быстро не исчерпались. Не должно быть никаких стрессов, переживаний. Плюс, должен быть хороший генофонд. Пока молоды, многие этого не понимают. Пройдет немного времени, организм даст сбой либо в психической сфере, либо в работе внутренних органов. По данным психотерапевтов, у людей, работающих по ночам, через 10 лет в 100% случаев развивается психосоматика.

Существует базовое правило: ночь не поспал – две нужно выспаться, чтобы восстановиться.

С улыбкой на работу!

– Как утром просыпаться на работу бодрым и отдохнувшим?

– Есть поговорка: не важно, во сколько ты лег, важно – как ты встал. Вставать нужно всегда по часам. Не валяться в постели. Если утром встается плохо, значит, человек просыпается из глубоких стадий сна, оттуда себя тяжело выдернуть. Есть выход: пробуждайтесь на 30-45 минут раньше. Тогда вы будете выходить из фазы сновидений бодрым, весёлым и сразу в тонусе.